在抗體藥物中，單克隆抗體是最重要的品類(lèi)之一，近年來(lái)保持著(zhù)逐年增長(cháng)的趨勢。前瞻產(chǎn)業(yè)研究院的數據顯示，2011年，單抗類(lèi)藥物實(shí)現銷(xiāo)售收入497億美元，2017年為1060億美元，2011-2017年的復合增長(cháng)率為11.5%。

       不過(guò)，單克隆抗體只能靶向一個(gè)抗原或一個(gè)表位，而某些疾病的發(fā)生常常與多條疾病通路相關(guān)。雙特異性抗體能夠同時(shí)結合兩個(gè)抗原或表位的抗體，克服了單克隆抗體這一缺陷。

       雙特異性抗體是指能同時(shí)特異性結合兩種抗原或兩個(gè)表位的抗體分子，理論上可以發(fā)揮兩種單抗聯(lián)合的協(xié)同作用，增強對腫瘤細胞的殺傷功能。雙特異性抗體已經(jīng)成為當下行業(yè)最熱門(mén)的新藥研發(fā)投資方向之一，在腫瘤免疫治療方面具有廣闊的應用前景。

       在大洋彼岸，有一家雙特異性抗體研發(fā)公司極受關(guān)注。截止2020年1月14日，這家公司的市值為18.39億，市值雖小，這家公司卻憑借著(zhù)其雙特異性抗體研發(fā)平臺吸引了禮來(lái)、GSK、輝瑞等全球知名制藥企業(yè)與其深度合作，在國內，百濟神州也向其拋出了橄欖枝。

       這家公司就是Zymeworks。

       Zymeworks成立于2003年，是一家致力于研發(fā)新一代多功能抗體的臨床階段生物醫藥公司，總部位于加拿大溫哥華。該公司研發(fā)實(shí)力強勁，擁有3個(gè)互補性的技術(shù)平臺，使得公司能夠穩定且持續地研發(fā)出新一代抗體藥。

       Zymeworks的聯(lián)合創(chuàng )始人Ali Tehrani博士擁有馬薩諸塞大學(xué)（俗稱(chēng)麻省大學(xué)）生物化學(xué)碩士學(xué)位，和不列顛哥倫比亞大學(xué)微生物學(xué)和免疫學(xué)博士學(xué)位。在就讀博士期間，他與人一同創(chuàng )立了非營(yíng)利組織Student Biotechnology Network，并因此在2002年獲得了UBC Faculty of Science杰出領(lǐng)導成就獎。

       自2003年Zymeworks成立以來(lái)，Ali Tehrani一直擔任公司的首席執行官，并且是董事會(huì )成員，負責技術(shù)運營(yíng)和專(zhuān)利申請等事務(wù)，并幫助公司完成了天使輪融資。

       Crunchbase顯示，自成立以來(lái)，Zymeworks累計完成了8輪融資，2017年5月，公司在紐約證券交易所上市，股票代碼為ZYME；2019年6月，公司完成二次公開(kāi)發(fā)行，募資2.013億美元。

       3個(gè)互補性技術(shù)平臺，研發(fā)實(shí)力強勁

       雙特異性抗體在自然狀態(tài)下不存在，需要通過(guò)重組DNA或細胞融合技術(shù)實(shí)現人工制備。因此，雙抗技術(shù)平臺是藥物能否研發(fā)成功的關(guān)鍵。官網(wǎng)顯示，Zymeworks擁有3個(gè)技術(shù)平臺，分別是 Azymetric™、ZymeLink™和EFECT™。這些平臺能夠與公司已有的計算機和蛋白質(zhì)工程方案配合，生產(chǎn)不同的抗體組合。

        Azymetric™：設計篩選雙特異性抗體

       Azymetric™是雙特異性抗體設計篩選平臺，生產(chǎn)出的雙特異性抗體能夠自發(fā)組成一個(gè)單一的分子，在兩臂末端具有兩個(gè)不同的抗原結合片段（Fab），它們的結構域也是由特殊的重多肽鏈和輕多肽鏈配對組合而成的，可以迅速篩選靶點(diǎn)，顯著(zhù)縮短藥物的開(kāi)發(fā)時(shí)間。

       Azymetric™生產(chǎn)的抗體具有血清半衰期長(cháng)、穩定性高、免疫原性較低、產(chǎn)率高等特點(diǎn)。與其它的雙特異性抗體平臺相比，該平臺能夠兼容不同的抗原結合結構和細胞毒耦聯(lián)物，這種靈活性使得公司可以高效地測試不同的靶點(diǎn)生物學(xué)及抗原結合區的機制。

      ZymeLink™：增強治療反應

       ZymeLink™是抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）設計平臺，使抗體通過(guò)肽鏈鏈接一些小分子細胞毒 藥物，組裝成ADCs藥物。這些藥物在循環(huán)中保持穩定，不釋放小分子藥，但可以特異性的在腫瘤環(huán)境中有效釋放。

       ZymeLink™生產(chǎn)的ADCs藥物有以下特點(diǎn)：固定的藥物抗體比例；保留抗體Fc段效應因子功能，使其能招募并激活免疫細胞；通過(guò)FcRn的結合來(lái)保證抗體的藥代動(dòng)力學(xué)。

       EFECT™：自定義和優(yōu)化免疫反應

       EFECT™是抗體Fc區域作用調整平臺，通過(guò)調整抗體Fc區域調節免疫細胞反應。Fc區域是抗體Y型的底部，通過(guò)與免疫細胞受體結合，不同的Fc受體可以激活不同的免疫細胞功能，通過(guò)該平臺，公司可以定制抗體的免疫活性，增強Fc區引導的抗體活性能夠提高抗體的治療效果。也就是說(shuō)，EFECT™不僅能夠使抗體藥物的靶向性更好，還能夠延長(cháng)其在血液內的半衰期進(jìn)而減少患者需要的給藥次數。

       2個(gè)主要研發(fā)管線(xiàn)，填補HER2腫瘤靶向藥治療空白

       目前，Zymeworks有2個(gè)藥物研發(fā)管線(xiàn)正處于臨床階段，分別是ZW25和ZW49，主要針對HER2表達陽(yáng)性的腫瘤，如乳腺癌、胃癌、肺癌等。

       市面上的HER2靶向藥物主要用于HER2高表達的乳腺癌和胃癌，仍然有很大一部分HER2陽(yáng)性的腫瘤（如HER2低表達腫瘤）患者無(wú)藥可用。數據顯示，HER2陽(yáng)性表達的患者中，約57%的胃食道癌和81%的乳腺癌患者的HER2表達是低至中度的。

       Zymeworks的在研藥物對于HER2表達低中度的患者有治療潛力，并且還覆蓋了HER2高表達的2-3線(xiàn)用藥，市場(chǎng)前景非常大。

       ZW25是一種基于Zymeworks 旗下Azymetric™平臺研發(fā)的雙特異性抗體，可以同時(shí)結合HER2的兩個(gè)非重疊表位。這種獨特的設計導致了多種作用機制，包括雙重HER2信號阻斷，增加HER2蛋白從細胞表面的結合和去除，以及強大的效應功能，從而促進(jìn)了患者的抗腫瘤活性。

       Zymeworks正在開(kāi)發(fā)ZW25作為針對表達HER2的實(shí)體瘤患者的HER2靶向治療方案。美國食品和藥物管理局已授予ZW25為一線(xiàn)胃食管腺癌的快速通道，結合護理化療和孤兒藥的標準，指定ZW25用于治療胃癌和卵巢癌。

       公司另一個(gè)研發(fā)管線(xiàn)ZW49是以ZW25為基礎，使用Azymetric™和ZymeLink™平臺開(kāi)發(fā)的靶向HER2的ADC，用藥指征和ZW25相同。目前，ZW49正在進(jìn)行臨床Ⅰ期試驗，評估其治療患有局部晚期或轉移性HER2表達陽(yáng)性的腫瘤患者的效果。

       與眾多巨頭深度合作，帶來(lái)可觀(guān)的收入

       Zymeworks的技術(shù)平臺和研發(fā)實(shí)力吸引了眾多公司與其合作開(kāi)發(fā)藥物，如禮來(lái)、GSK、默克、百濟神州等。通過(guò)與各大制藥企業(yè)的合作，公司獲得了可觀(guān)的收入，研發(fā)風(fēng)險也得以降低。

       2018年11月，Zymeworks和百濟神州就ZW25和ZW49的臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達成了戰略合作。根據協(xié)議，百濟神州獲得ZW25和ZW49在亞洲（日本除外）、澳大利亞和新西蘭的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的獨家授權。Zymeworks 將獲得4000萬(wàn)美元的首付款，最高達3.9億美元的里程碑付款以及基于未來(lái)銷(xiāo)售額的分級特許權使用費。

       2020年1月13日，Zymeworks宣布將啟動(dòng)ZW25聯(lián)合療法的II期試驗并與輝瑞達成協(xié)議一同推進(jìn)該研究。ZW25將與輝瑞的口服CDK 4/6抑制劑Ibrance(palbociclib)以及氟維司群，聯(lián)合用于接受過(guò)治療的HR陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性局部晚期或轉移性乳腺癌患者。Zymeworks贊助這項研究，輝瑞將提供palbociclib。

       多家國內藥企加入雙特異性抗體研發(fā)浪潮

       隨著(zhù)國際上大量生物技術(shù)公司開(kāi)始投資雙特異性抗體、研發(fā)技術(shù)的不斷成熟、臨床藥物不斷推進(jìn)，國內企業(yè)研發(fā)雙特異性抗體藥物的熱情逐漸升溫。

       目前，包括信達生物、友芝友生物制藥、岸邁生物、康寧杰瑞、中山康方、健能隆在內的多家國內企業(yè)布局了雙特異性抗體藥物。

      信達生物：抗VEGF/補體雙特異性抗體IBI302

       信達生物在研的IBI302是具有全球自主知識產(chǎn)權的國家1類(lèi)新藥，已進(jìn)入臨床I期研究。IBI302以VEGF和C3b、C4b為靶點(diǎn)，同時(shí)結合血管內皮生長(cháng)因子 （VEGF）和補體兩個(gè)靶點(diǎn)，阻斷VEGF信號通路和補體活化，從而抑制病變新生血管生長(cháng)，從源頭上消除病因，達到標本兼治的效果。

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       友芝友生物制藥：腫瘤治療性雙抗體YBODY

       友芝友生物制藥自主研發(fā)的腫瘤治療性雙抗體YBODY具有多效功能，能同時(shí)結合腫瘤抗原和人體免疫細胞。該類(lèi)抗體在識別、抑制和殺傷腫瘤細胞的同時(shí)，能夠激活人體免疫系統，極大地增強抗體對腫瘤的有效殺傷力以及對腫瘤復發(fā)和轉移的控制，顯示出了卓越的生物學(xué)性能和良好的穩定性。

      岸邁生物：EGFR和c-MET雙特異性抗體EMB01

       由岸邁生物基于其雙特異性抗體平臺，開(kāi)發(fā)的針對多種實(shí)體瘤適應癥的EMB01已于2018年底先后獲得美國FDA和中國國家藥品監督管理局的IND批準，開(kāi)始開(kāi)展臨床1/2期的臨床研究。EMB01是一款針對EGFR和c-MET兩個(gè)靶點(diǎn)的具有獨特協(xié)同機制的雙特異性抗體。

       康寧杰瑞：自主研發(fā)雙特異性抗體平臺

       CRIB（Charge Repulsion Improved Bispecific）是康寧杰瑞自主研發(fā)的雙特異性抗體平臺，基于完整的抗體框架結構，通過(guò)有針對性的調整不同Fc鏈之間的電荷網(wǎng)絡(luò )分布，大大增加異二聚體形成的幾率的同時(shí)，阻礙同二聚體的形成，從而達到構建雙特異性抗體分子的目的。

       中山康方：同時(shí)針對CTLA-4和PD-1的雙特異性抗體

       AK104是中山康方研發(fā)的國際上首個(gè)（first-in-class）進(jìn)入臨床試驗的同時(shí)針對CTLA-4和PD-1的雙特異性抗體，用于廣譜惡性腫瘤治療。該藥物已于2019年12月在澳洲啟動(dòng)國際多中心I期臨床試驗。

       健能隆：免疫抗體技術(shù)平臺ITab

       健能隆免疫抗體技術(shù)平臺ITab，雙特異性抗體分子通過(guò)與腫瘤相關(guān)抗原和T細胞抗原CD3同時(shí)發(fā)生結合，將T細胞定向于腫瘤細胞，兩者之間形成突觸，觸發(fā)T細胞活化，進(jìn)而引發(fā)腫瘤細胞溶胞機制，造成腫瘤細胞死亡。