2020年1月8號，斯坦福大學(xué)Mark M. Davis和Tony Wyss-Coray研究團隊在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《Nature》上的研究表明適應性免疫系統的免疫細胞亞群也可能在阿爾茨海默氏癥中起作用，免疫細胞亞群可以記憶并對特定的外來(lái)入侵者做出反應。
研究人員首先對健康人、AD患者及具有輕度認知障礙患者（MCI）患者的外周血進(jìn)行了質(zhì)譜流式分析并對其免疫細胞進(jìn)行了聚類(lèi)分析，研究發(fā)現AD及MCI中CD3+CD8+CD27- T效應記憶性CD45RA+細胞（TEMRA，cluster 63）細胞數量較健康人群占比增多(Fig.1)。TEMRA細胞以前被認為與免疫記憶有關(guān)，能夠釋放炎癥和細胞**(促進(jìn)細胞死亡)分子。
Fig.1: TEMRA細胞與阿爾茨海默病有關(guān)
那么問(wèn)題來(lái)了，TEMRA細胞的存在是否可以用來(lái)預測AD疾病狀態(tài)呢？研究人員基于質(zhì)譜流式數據結果聯(lián)合機器學(xué)習模型分析發(fā)現TEMRA細胞連同其他9種免疫細胞群體來(lái)區分健康人和阿爾茨海默病（患有MCI）患者樣本的準確率高達80%（Fig.2）。
Fig.2: 機器學(xué)習模型預測
有趣的是，研究人員對另一組阿爾茨海默癥患者TEMRA細胞功能性研究發(fā)現，外周血中TEMRA細胞水平與認知水平呈現負相關(guān)，與中樞記憶性T細胞（TCM）及效應記憶性T細胞（TEM）呈現正相關(guān)(Fig.3a)。此外，炎癥分子能夠刺激MCI及AD患者CD8+細胞較健康人分泌更多的IFN-γ（Fig.3b），進(jìn)一步驗證了AD患者及MCI患者T細胞較來(lái)自健康人的T細胞具有更強的效應功能。
Fig.3: TEMRA細胞占比與認知評分線(xiàn)性回歸分析
那該細胞亞群是否也存在于A(yíng)D患者腦脊液中呢？研究人員通過(guò)免疫組化技術(shù)對該問(wèn)題進(jìn)行了深入探討。研究發(fā)現AD患者CD8+細胞存在于淀粉樣斑塊密集的組織和腦血管周?chē)难苤車(chē)臻g，且AD損傷海馬區中CD3+CD8+數量顯著(zhù)多于對照組（Fig.4）。
Fig.4. CD8+T細胞在A(yíng)D患者腦內表達
基于以上實(shí)驗結果，研究人員利用單細胞測序技術(shù)對AD患者腦脊液中 T 細胞亞群的“克隆性增殖”的問(wèn)題進(jìn)行了深入研究。研究發(fā)現TEMRA細胞群體是阿爾茨海默病患者主要擴增的T細胞克隆。且這些細胞的細胞**效應基因高表達于A(yíng)D患者海馬體中。這些結果首次證實(shí)腦脊液中存在CD8+T細胞，并且這群細胞與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。最后，研究發(fā)現，MCI和AD病人都含有同一段 TCRαβ克隆序列CASSLGQAYEQYF（特異性針對皰疹病毒EBV），且克隆擴增的TEMRA細胞與（EBV)產(chǎn)生的兩種抗原能夠結合在一起。盡管研究人員在A(yíng)D患者的腦脊液中檢測到EBV特異性的TCRs，但這些數據并不能證明EBV感染與AD發(fā)生有關(guān)。
綜上所述，該研究基于質(zhì)譜流式發(fā)現的研究結果，利用免疫組化技術(shù)及單細胞測序技術(shù)對CD8+T細胞的擴增克隆進(jìn)行探究驗證。質(zhì)譜流式細胞技術(shù)研究發(fā)現了與AD相關(guān)的外周血CD8+效應記憶性CD45RA+T細胞（TEMRA）免疫細胞亞群，單細胞測序技術(shù)在對CyTOF數據進(jìn)行進(jìn)一步驗證的同時(shí)，發(fā)現了AD腦脊液中導致這群細胞發(fā)生克隆的是來(lái)自EBV的抗原。這些結果顯示了AD病人外周血和腦脊液中的獲得性免疫應答變化，并且確定了在神經(jīng)退行性疾病病人大腦鞘內間隙存在抗原特異性克隆擴增的CD8+T細胞。
該研究結果豐富定義了先天免疫和獲得性免疫之間在神經(jīng)性退化疾病中的作用，盡管目前免疫過(guò)程在預測性臨床疾病中的作用研究較少，但在未來(lái)，這些相互作用可以被用于診斷目的或開(kāi)發(fā)治療干預措施。
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