根據世界衛生組織估計，全球多達10億人受到神經(jīng)系統疾病的影響。目前，已有有超過(guò)5000萬(wàn)人患有神經(jīng)退行性疾病，每年更有1000萬(wàn)以上的新增病例。阿爾茨海默病作為最為常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，預計到2050年，僅在美國的阿爾茨海默氏病的個(gè)人醫療保險和醫療補助的累計總費用將達到7500億美元，比2018年的預計支出水平增加了300%以上。（數據來(lái)源：阿爾茨海默氏病協(xié)會(huì )）

       神經(jīng)退行性疾病是目前人類(lèi)尚未克服的醫學(xué)領(lǐng)域之一。從20世紀初開(kāi)始，人們一直將神經(jīng)退行性疾病與蛋白質(zhì)折疊錯誤綁定在一起，眾多的神經(jīng)退行性疾病被公認是由蛋白質(zhì)錯誤折疊引起的，如脊髓小腦共濟失調癥（SCAs）、亨廷頓病等。人們嘗試通過(guò)研究蛋白質(zhì)錯誤折疊和聚集的機制以此尋找治愈神經(jīng)退行性疾病的方法，然而一個(gè)世紀過(guò)去了，神經(jīng)退行性疾病依舊未被現有療法攻克。

       人類(lèi)不禁探尋以“蛋白質(zhì)錯誤折疊”原理之外的新型療法。近年來(lái)如火如荼的免疫療法在抗癌領(lǐng)域大展神威，免疫學(xué)讓大家看到了人類(lèi)自身免疫系統能夠有機會(huì )對抗病變的腫瘤細胞，那么人類(lèi)自身免疫系統是否也有能力對抗神經(jīng)退行性病變呢？

       去全世界找答案。近日研究了一家專(zhuān)門(mén)利用免疫學(xué)原理治療神經(jīng)退行性疾病的生物制藥企業(yè)Alector，該公司旨在利用人體自然免疫力抵御神經(jīng)退行性疾病。這是一種用于治療神經(jīng)變性的新型治療方法，擺脫了傳統治療神經(jīng)退行性疾病針對β-淀粉樣蛋白或tau的爭論，轉而將研發(fā)思路帶向了免疫靶向治療方向。

       Alector成立于2013年，總部位于美國舊金山，是免疫神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的先驅。免疫神經(jīng)病學(xué)是指將免疫功能障礙視為導致退行性腦部疾病的根本原因，以恢復大腦正常免疫功能來(lái)對抗神經(jīng)退行性疾病。公司結合神經(jīng)免疫學(xué)、人類(lèi)遺傳學(xué)和抗體技術(shù)，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)能夠治愈神經(jīng)退行性疾病的新型療法。

       值得一提的是，Alector在2019年2月7日登陸了納斯達克交易所（股票代碼：ALEC），完成了1.76億美元的IPO，并在當日完成了對INmune Bio腫瘤免疫治療公司 820萬(wàn)美元的股票投資。

       神經(jīng)退行性疾病的核心是免疫疾病嗎？

       認可神經(jīng)退行性疾病是一種蛋白質(zhì)折疊錯誤的疾病自然是大多數，但在A(yíng)lector看來(lái)，神經(jīng)退行性疾病的核心是免疫疾病，阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的實(shí)質(zhì)是免疫系統無(wú)法在某些病原體失控之前識別它們所致的后果。

       通過(guò)大量的遺傳數據，Alector的聯(lián)合創(chuàng )始人Arnon Rosenthal指出，許多與阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥等神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的基因其實(shí)可以實(shí)現免疫系統調節，這讓Arnon Rosenthal認為通過(guò)調節免疫系統能夠為治愈神經(jīng)退行性疾病帶來(lái)希望，從而實(shí)現首例治療。

       由于大多數神經(jīng)退行性疾病都是衰老疾病，Alector預測隨著(zhù)時(shí)間的流逝大腦的免疫細胞會(huì )逐漸失去其功能，不能夠支撐大腦去修復本可避免的腦部疾病，甚至在免疫細胞徒勞的行動(dòng)中，衰老的免疫細胞可能會(huì )通過(guò)分泌有毒的免疫介質(zhì)和肆意清除從而進(jìn)一步加劇疾病。

       Alector的這種假設將免疫系統視為了神經(jīng)退行性疾病發(fā)展中的關(guān)鍵，并且已在現有的科研結果中找到了相關(guān)證據。隨著(zhù)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的完成，人們確定了會(huì )引發(fā)神經(jīng)退行性疾病的新的基因變異，然而出乎意料的是，這些新的基因大多是在小膠質(zhì)細胞（大腦中的免疫細胞）中表達的免疫基因，這意味著(zhù)小膠質(zhì)細胞不僅會(huì )對疾病做出迅速反應，還可以主動(dòng)驅動(dòng)神經(jīng)元變性。通過(guò)這一發(fā)現，研發(fā)人員可以通過(guò)靶向與這些特定疾病相關(guān)的免疫基因，從而改善免疫系統的功能并阻止疾病的進(jìn)展。

       40個(gè)免疫靶標與4個(gè)候選藥物

       找到了免疫學(xué)與神經(jīng)退行性疾病之間的關(guān)聯(lián)，Alector采取了一系列的綜合方法利用免疫系統來(lái)對付這些復雜的疾病，并且在過(guò)去6年的探索中，已經(jīng)確定了40多個(gè)免疫系統靶標、10多個(gè)臨床前研發(fā)管線(xiàn)以及4個(gè)核心的候選藥物。

      Alector目前進(jìn)展最快的是AL001管線(xiàn)，已經(jīng)啟動(dòng)了臨床二期試驗。AL001是一種人類(lèi)單克隆抗體，旨在調節progranulin（前顆粒蛋白），這是一種與多種神經(jīng)退行性疾病有遺傳聯(lián)系的大腦免疫活性調節劑。

       AL001主要針對額顳葉癡呆癥（FTD）中的前顆粒蛋白缺乏癥（FTD-GRN）。FTD是一種中老年額顳葉出現萎縮從而導致患者人格改變、言語(yǔ)障礙及行為異常的癡呆綜合征，FTD-GRN患者則是由于PGRN基因發(fā)生突變而導致了額顳葉癡呆癥。

       AL001通過(guò)抑制前顆粒蛋白降解機制來(lái)增加人體內前顆粒蛋白水平，從而嘗試恢復FTD-GRN患者的前顆粒蛋白到正常水平，實(shí)現對額顳葉癡呆癥的治療。并且該公司已經(jīng)在FTD-GRN受試者的1b期試驗中獲得了成功。該公司創(chuàng )始人Robert Paul博士表示：“我們從AL001的1b期臨床試驗中獲得的最新數據令我們感到鼓舞，在該試驗中，AL001具有良好的耐受性，并且在FTD-GRN患者的中樞神經(jīng)系統中恢復了前顆粒蛋白原的正常生理水平。”

       AL001管線(xiàn)已經(jīng)進(jìn)入臨床二期，二期試驗主要用于評估AL001的縱向安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）以及對神經(jīng)退行性生物標志物的影響。該試驗將招募FTD-GRN患者和其他C9orf72突變（FTD-C9orf72）患者。首席醫療官Robert Paul補充道：“在臨床2期試驗中，我們計劃為2020年的重要3期研究做準備，最多招募32名患者，并獲得有關(guān)AL001在該患者人群中的安全性和活動(dòng)的重要見(jiàn)解。”據悉，AL001的臨床三期試驗將在2020年推進(jìn)。

       2018年6月，AL001被美國FDA授予了治療FTD的孤兒藥稱(chēng)號。

       除了AL001，Alector還有款核心候選藥物AL101、AL002和AL003，分別都進(jìn)入到了臨床一期試驗。

       AL101是該公司的第二個(gè)候選藥物，能夠提高人腦中前顆粒蛋白的水平。Alector首席醫學(xué)官Robert Paul說(shuō)：“前顆粒蛋白是大腦中小膠質(zhì)細胞功能的關(guān)鍵調節劑，降低其水平會(huì )增加神經(jīng)退行性疾病的患病風(fēng)險，而如果將這個(gè)水平提升，將有望在病理學(xué)層面抵消這些疾病。”

       2020年1月6日，Alector宣布他們已經(jīng)在A(yíng)L101的1期研究中啟動(dòng)了首次人用劑量，并顯現出了在阿爾茨海默氏病和帕金森氏病上的治療潛力。

       AL002和AL003管線(xiàn)旨在治療阿爾茨海默病患者。Alector在2019年第一季度完成了針對健康受試者AL003的1a期研究，在A(yíng)L003 1a期劑量遞增試驗中，對38名健康受試者進(jìn)行了8次以上的劑量研究，再治療后觀(guān)察到血液生物標志物中靶標參與的劑量依賴(lài)性變化。公司后于2019年第三季度完成了對AL002健康受試者的1a期研究，治療后觀(guān)察到了腦脊液中靶標參與生物標志物的劑量依賴(lài)性變化，公司并啟動(dòng)了針對阿爾茨海默病患者的AL002的1b期研究，預計在2020年上半年完成試驗。

       背后的團隊：世界知名神經(jīng)科學(xué)家組建，3家藥企與4款新藥

       Alector能夠找到全新的治療神經(jīng)退行性疾病的方法，并確定了40個(gè)免疫靶點(diǎn)，還將其部分推向了臨床前試驗，能夠取得如此耀眼的成績(jì)，公司背后的團隊更是奪目。

       Alector由Arnon Rosenthal博士、Tillman Gerngross博士和Asa Abeliovich博士聯(lián)合創(chuàng )建，其中Arnon Rosenthal博士目前擔任Alector的CEO，他是色列裔美國神經(jīng)科學(xué)家、世界知名的發(fā)明家和生物技術(shù)企業(yè)家，曾經(jīng)帶領(lǐng)了止痛藥Tanezumab、偏頭痛藥Fremanezumab（商品名：Ajovy）、阿爾茲海默病藥物Ponezumab以及治療基底細胞癌的藥物Vismodegib的研發(fā)。

       Alector是Arnon Rosenthal博士的第三次創(chuàng )業(yè)，此前他曾創(chuàng )建過(guò)神經(jīng)退行性疾病和疼痛性疾病新藥研發(fā)公司Rinat Neuroscience Corporation，在2006年該公司被輝瑞公司以約5億美元的價(jià)格收購，后又創(chuàng )建了針對自身免疫性神經(jīng)病和變性眼病的生物制藥公司Annexon Biosciences，并擔任該公司CEO。

       在A(yíng)rnon Rosenthal博士36年圍繞神經(jīng)科學(xué)方面的研究中，Arnon Rosenthal博士在世界知名生物科技公司Genentech（基因泰克）發(fā)現了多種神經(jīng)元存活因子和受體，以防止變性神經(jīng)細胞死亡；在Rinat Neuroscience Corporation作為總裁兼首席科學(xué)官時(shí)，發(fā)現了旨在靶向錯誤折疊蛋白的臨床抗體；在A(yíng)nnexon Biosciences擔任CEO時(shí)，與其團隊團隊開(kāi)發(fā)了防止神經(jīng)元連接破壞的臨床抗體。

       目前，Arnon Rosenthal博士已經(jīng)是350多種已發(fā)布專(zhuān)利和專(zhuān)利申請的指定發(fā)明人，并且是100多種經(jīng)同行評審的出版物的作者。

       Alector的另一位核心創(chuàng )始人Tillman Gerngross博士目前擔任Alector的董事會(huì )董事長(cháng)，博士畢業(yè)于奧地利維也納技術(shù)大學(xué)，擁有化學(xué)工程的學(xué)士學(xué)位和碩士學(xué)位以及分子生物學(xué)的博士學(xué)位。他同時(shí)也是Adimab的董事、Avitide的創(chuàng )始人兼董事、Arsanis的創(chuàng )始人兼董事長(cháng)、SV Life Sciences Advisors的風(fēng)險合伙人、GlycoFi的聯(lián)合創(chuàng )始人兼首席科學(xué)家。

       Alector的最后一位聯(lián)合創(chuàng )始人Asa Abeliovich博士，不過(guò)目前已不能在A(yíng)lector的官網(wǎng)查詢(xún)到任何有關(guān)他的信息。其原因可能是在2019年8月，Asa Abeliovich博士被指控在Prevail Therapeutics工作中使用了Alector的機密信息，已經(jīng)被Alector提出了仲裁請求。值得一提的是，Asa Abeliovich博士也是生物制藥公司Prevail Therapeutics的創(chuàng )始人兼CEO。

       與AbbVie（艾伯維）、Adimab戰略合作

       2017年10月，Alector宣布與艾伯維達成戰略合作，共同開(kāi)發(fā)針治療阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的新藥（《AbbVie協(xié)議》）。根據《AbbVie協(xié)議》，雙方將圍繞一個(gè)特定靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)抗體藥物，艾伯維有權獲得針對該靶點(diǎn)的AL002和AL003的全球開(kāi)發(fā)及商業(yè)權利。Alector則負責該項目的探索性研究、藥物發(fā)現和開(kāi)發(fā)，一直到完成概念性驗證研究。

       如果艾伯維行使選擇權，艾伯維將負責藥物的后期開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。雙方將分擔研究成本，分享藥物的全球銷(xiāo)售利潤。艾伯維需向Alector支付2.05億美元預付款，未來(lái)還會(huì )對Alector進(jìn)行2000萬(wàn)美元的股權投資。

       截至2019年9月30日，通過(guò)與艾伯維的合作，Alector記錄的遞延收入為1.594億美元。預計遞延收入將在該計劃的研發(fā)階段通過(guò)完成第二階段臨床試驗得到確認。

       除了艾伯維，Alector還與抗體療法的行業(yè)領(lǐng)導者Adimab達成了戰略聯(lián)盟，公司將開(kāi)發(fā)Adimab在其AL001和AL101產(chǎn)品候選物中發(fā)現的抗體（2013年《Adimab協(xié)議》）。2019年8月，公司又與Adimab簽署了一項新的合作協(xié)議（2019年《Adimab協(xié)議》），以研究和開(kāi)發(fā)其他新型抗體。

       根據《Adimab協(xié)議》，Alector在研究過(guò)程中發(fā)明的以及改善Adimab平臺技術(shù)有關(guān)的專(zhuān)利權已轉讓給Adimab。Alector則擁有一個(gè)獨家選擇權，可以獲取針對特定數量的由Adimab發(fā)現的優(yōu)化抗體，以及與該抗體相關(guān)的某些專(zhuān)利權的所有權。在行使這種選擇權之前，雙方各自相互授予有關(guān)知識產(chǎn)權的非專(zhuān)有許可。

       2019年IPO，目前未盈利，戰略合作成為主要收入來(lái)源

       從Alector最新公開(kāi)的年度財務(wù)報表中顯示，該公司因其處于臨床前研發(fā)階段，目前還未有任何上市獲批的藥物，所以也未實(shí)現盈利。公司期望能夠盡快完成第一種候選藥物的上市，從而從中產(chǎn)生收入。

       自成立以來(lái)，Alector每年都發(fā)生凈虧損，截至2019年9月30 日，Alector累積虧損為1.893億美元，費用產(chǎn)生主要在于新藥研發(fā)、運營(yíng)及行政費用上。

       公司目前還需要額外的資金來(lái)支持他們繼續開(kāi)發(fā)其候選產(chǎn)品，并在可預見(jiàn)的將來(lái)為運營(yíng)提供資金支持。而該公司未來(lái)的產(chǎn)品收入能力將取決于A(yíng)lector候選產(chǎn)品能否最終開(kāi)發(fā)成功和商業(yè)化。

       迄今為止，Alector公司的收入主要與艾伯維協(xié)議有關(guān)，公司在執行相關(guān)研究服務(wù)時(shí)，可獲得研究與開(kāi)發(fā)補助金相關(guān)的收入。

       Alector歷年的融資數據（數據來(lái)源crunchbase）

2013年成立開(kāi)始幾乎穩步向前地每年融資一次，并最終于2019年在納斯達克交易所實(shí)現上市。根據crunchbase披露的數據，Alector的IPO估值在13億美元左右。