背景

       一直以來(lái)，我國的藥品市場(chǎng)都以仿制藥為主，仿制藥和專(zhuān)利過(guò)期原研藥品長(cháng)期占80%以上的銷(xiāo)售額。隨著(zhù)近些年仿制藥一致性評價(jià)和帶量采購等政策的實(shí)施，仿制藥的價(jià)格被大幅度壓縮（圖1），傳統的仿制藥企業(yè)很難再獲得之前的高利潤空間，據保守估計未來(lái)5年內超過(guò)一半企業(yè)將會(huì )被淘汰出局。同時(shí)，在合理用藥、醫保支付方式改革等醫保控費政策下，醫藥行業(yè)的增速有望放緩，傳統的制藥企業(yè)正在面臨轉型升級的考驗。

       為了鼓勵優(yōu)質(zhì)創(chuàng )新藥的研發(fā)，國家藥監局先后實(shí)施了創(chuàng )新藥加速審批、加快進(jìn)口藥品國內上市、加入ICH、藥品上市許可持有人制度（MAH）、《藥品管理法》修訂等政策法規，大大提高了新藥研發(fā)速度和藥品質(zhì)量（圖1、圖2）。目前，國內眾多藥企都在開(kāi)展創(chuàng )新藥研發(fā)，同時(shí)也涌現了一批研發(fā)原創(chuàng )新藥的生物科技公司，研發(fā)能力不斷提高。

       圖1. 歷年NMPA（CFDA）獲批上市的中國1類(lèi)新藥數量

       圖2. 歷年中國新藥申報臨床數量

       從創(chuàng )新性的角度，目前我國的新藥研發(fā)大多以me-too/me-better為主，通常是針對已有上市藥物的靶點(diǎn)進(jìn)行差異化研究。在醫藥行業(yè)創(chuàng )新轉型的早期，這種研發(fā)模式可以逐漸提高企業(yè)的研發(fā)能力，縮小與國外大型藥企之間的差距。但是從長(cháng)遠的角度看，一方面，me-too/me-better藥物通常與已有的藥物具有相似的療效，難以解決未被滿(mǎn)足的臨床需求；另一方面，在一些熱門(mén)的研究領(lǐng)域，容易出現嚴重的同質(zhì)化競爭（圖3），在醫保控費等一系列醫改政策下，這些藥物也難以為企業(yè)帶來(lái)顯著(zhù)的收益。以日本為例，在國家新藥審批、醫保等政策的推動(dòng)下，日本的醫藥企業(yè)也經(jīng)歷了從創(chuàng )仿藥（me-too/me-better）到原創(chuàng )新藥的轉型升級，創(chuàng )新研發(fā)能力不斷提高，本土醫藥企業(yè)逐漸走向國際市場(chǎng)。

       圖3. 熱門(mén)腫瘤靶點(diǎn)已上市和中國在研藥物數量

       只有研發(fā)更多的基于新技術(shù)、新機制的原創(chuàng )新藥，解決臨床上未被滿(mǎn)足的需求，才能從容地面對來(lái)自國內外的市場(chǎng)競爭和日益深化的醫療體制改革，并且占據更大的市場(chǎng)份額。但是現代科學(xué)技術(shù)發(fā)展非常迅速，藥物研發(fā)的周期又非常長(cháng)，傳統企業(yè)內部研發(fā)人員的知識更新往往跟不上新技術(shù)發(fā)展的速度。制藥企業(yè)常常會(huì )面臨重磅藥物專(zhuān)利到期、新品研發(fā)跟不上產(chǎn)品更新的運營(yíng)壓力，同時(shí)隨著(zhù)FDA對新藥的審批日益嚴格，研發(fā)風(fēng)險也越來(lái)越大。此時(shí)，從外部收購比較有前景的技術(shù)或在研藥物通常是企業(yè)的主要應對策略。對于國內藥企，尤其是規模較大的研發(fā)企業(yè)，應當注重通過(guò)并購交易實(shí)現研發(fā)的創(chuàng )新升級，關(guān)注國內外新藥研發(fā)的初創(chuàng )公司，前瞻性布局前沿技術(shù)領(lǐng)域。此外，中國的醫藥市場(chǎng)僅占全球的10%左右，而且傳統中成藥和仿制藥占據了銷(xiāo)售額的主要部分，僅憑國內市場(chǎng)仍然不足以支持成本巨大的創(chuàng )新藥研發(fā)。國內藥企應當積極通過(guò)并購交易打通國外市場(chǎng)，進(jìn)一步完善產(chǎn)業(yè)鏈。本文主要從并購交易的角度探討了制藥企業(yè)的創(chuàng )新升級，分析醫藥行業(yè)并購交易的驅動(dòng)力，對比國內外的差異，并為國內藥企的并購提供了建議。

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       并購交易的驅動(dòng)力

       醫藥行業(yè)的并購交易是市場(chǎng)經(jīng)濟環(huán)境下實(shí)現行業(yè)內資源整合、企業(yè)獲得持續的營(yíng)收增長(cháng)、加快新藥研發(fā)效率的重要途徑，各大型藥企都在進(jìn)行大量的并購交易，據不完全統計，2010年以來(lái)全球TOP10藥企的并購總額已經(jīng)達到近5000億美元。回顧全球各大型制藥公司的發(fā)展歷程，企業(yè)的多數重要發(fā)展轉折均與并購交易相關(guān)（圖4）。總體來(lái)說(shuō)，制藥企業(yè)并購交易的主要驅動(dòng)力包括創(chuàng )新升級、協(xié)同發(fā)展和海外市場(chǎng)的拓展。

       創(chuàng )新升級。新藥研發(fā)是一項高風(fēng)險、高投入的投資，而新技術(shù)、新療法的早期發(fā)展常常來(lái)自小型的生物科技公司，這些創(chuàng )新型公司專(zhuān)注于早期的藥物開(kāi)發(fā)，在臨床研究、市場(chǎng)開(kāi)發(fā)等環(huán)節還缺乏足夠的經(jīng)驗。而對于大型藥企，他們擁有從早期開(kāi)發(fā)、臨床研究到商業(yè)化的完整產(chǎn)業(yè)鏈，通過(guò)收購一些擁有核心技術(shù)和潛力產(chǎn)品的創(chuàng )新公司，可以快速將產(chǎn)品推向市場(chǎng)，提高總體研發(fā)效率。同時(shí)可以降低研發(fā)風(fēng)險，豐富產(chǎn)品管線(xiàn)，維持公司的利潤增長(cháng)。對于小型科技公司而言，這是一個(gè)快速市場(chǎng)化的過(guò)程，可以更快地實(shí)現市場(chǎng)回報。根據統計，2015-2018年銷(xiāo)量排名前十的重磅藥物中，超過(guò)一半的藥物均是通過(guò)并購交易獲得的，其中包括阿達木單抗、O藥（Opdivo）和K藥（Keytruda）等明星藥物（表1）。

       擴大市場(chǎng)規模，獲得協(xié)同效應和規模效應。生物醫藥是企業(yè)之間并購最頻繁的行業(yè)之一，而且并購規模巨大。近兩年就有多起超過(guò)500億美元的并購事件，包括BMS收購了新基、武田收購夏爾以及艾伯維收購了艾爾建。藥企之間的并購可以迅速擴大市場(chǎng)規模，相互獲取優(yōu)勢資源，產(chǎn)品組合形成互補，同時(shí)可以大大降低財務(wù)和運營(yíng)成本，產(chǎn)生協(xié)同效應。根據BMS的預計，對新基的收購將會(huì )為其節約25億美元的運營(yíng)成本。

       開(kāi)拓海外市場(chǎng)。通過(guò)收購海外的制藥企業(yè)，獲得其醫學(xué)事務(wù)、臨床開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售等團隊，企業(yè)可以快速進(jìn)入當地市場(chǎng)。武田、安斯泰來(lái)等日本藥企在本世紀初通過(guò)海外并購逐漸打開(kāi)了歐美市場(chǎng)，成為全球領(lǐng)先的制藥企業(yè)。如果這些公司固守在日本本土，發(fā)展會(huì )非常受限。

       圖4. 2010年以來(lái)全球TOP10藥企的并購交易統計

       表1. 部分通過(guò)交易獲得的重磅藥物

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       并購交易案例分析——吉利德的并購發(fā)展之路[1]

       吉利德科學(xué)公司是一家以抗病毒/抗感染藥物為特色的研發(fā)型生物制藥公司，擁有多款重磅藥物。在抗丙肝領(lǐng)域，擁有明星藥物索非布韋，并以索非布韋為基礎引領(lǐng)著(zhù)“丙肝治愈”的時(shí)代；在抗HIV領(lǐng)域，多年來(lái)一直占據著(zhù)近50%的市場(chǎng)份額。憑借著(zhù)在抗病毒 藥物領(lǐng)域的絕對統治地位，2015年吉利德的銷(xiāo)售額達到321.5億美元，在全球藥企中排名第六，這家成立僅僅三十多年的公司已經(jīng)成為全球制藥巨頭。

       吉利德成立于1987年，在獲得風(fēng)險投資后，主要依靠合同研究項目獲得收益，1991年從一個(gè)歐洲大學(xué)的實(shí)驗室獲得了一組核苷酸化合物的開(kāi)發(fā)權，開(kāi)啟了抗病毒 藥物的研究。1996年，第一個(gè)新藥西多福韋獲得FDA批準上市，盡管這個(gè)藥并沒(méi)有為吉利德帶來(lái)顯著(zhù)的收益增長(cháng)，但是首個(gè)新藥的上市為公司募集了2.5億美元的巨額資金，這為后期的并購交易奠定了基礎。

       此后，吉利德開(kāi)始了并購發(fā)展之路，1999年以5.5億美元的價(jià)格收購了年銷(xiāo)售額1.3億美元的NeXstar Pharma，獲得AmBisome和DaunoXome兩個(gè)脂質(zhì)體產(chǎn)品。隨后，通過(guò)收購Triangle吉利德獲得了抗HIV藥物恩曲他濱，以恩曲他濱為基礎，公司先后推出了Genvoya、Truvada、Odefsey等多款重磅復方藥物，到2018年吉利德的HIV藥物總銷(xiāo)量已經(jīng)超過(guò)140億美元。2011年，吉利德以112億美元的價(jià)格收購了Pharmasset，獲得了包括索非布韋在內的三款慢性丙肝藥物，索非布韋于2013年獲批上市，其聯(lián)合用藥方案和復方藥物對多種基因型的丙肝患者治愈率均超過(guò)95%，開(kāi)創(chuàng )了丙肝純口服治愈的時(shí)代。從2014年到2017年間，以索非布韋為基礎的抗丙肝藥物為吉利德帶來(lái)了超過(guò)550億美元的收入，吉利德也一度成為全球營(yíng)收排名前十的藥企。

       近些年，隨著(zhù)大量丙肝患者的治愈，全球的丙肝藥物市場(chǎng)從2015年的236億美元萎縮至2018年的78億美元，加上艾伯維等公司激烈的市場(chǎng)競爭，吉利德相應的藥品銷(xiāo)量也出現斷崖式下跌。另外一方面，早期研發(fā)的抗HIV藥物也即將來(lái)到專(zhuān)利斷崖期，吉利德急需進(jìn)入新的治療領(lǐng)域以實(shí)現營(yíng)收的增長(cháng)。公司于2017年以119億美元收購了CAR-T領(lǐng)域的先驅Kite Pharma，同時(shí)收購了Cell Design Labs公司獲得兩個(gè)CAR-T技術(shù)平臺，開(kāi)始進(jìn)入細胞治療領(lǐng)域。在此期間，吉利德還通過(guò)收購和合作開(kāi)發(fā)在NASH、腫瘤、炎癥等治療領(lǐng)域豐富了研發(fā)管線(xiàn)，其中與Galapagos公司合作開(kāi)發(fā)的JAK1抑制劑Filgotinib已經(jīng)向FDA提交了上市申請，有望為吉利德帶來(lái)新的銷(xiāo)售增長(cháng)。

       圖5. 吉利德歷年營(yíng)收和增長(cháng)率

       表2. 吉利德并購交易匯總

       吉利德的發(fā)展歷程就是其并購交易的歷史，數次成功的并購、正確的投后運營(yíng)和后續的研發(fā)能力在其中發(fā)揮了重要作用（圖5、表2）。從早期脂質(zhì)體藥物到為其帶來(lái)巨額利潤的恩曲他濱和索非布韋均是通過(guò)并購獲得的，在近幾年營(yíng)收下滑面臨轉型的關(guān)鍵時(shí)期，吉利德也正在通過(guò)多個(gè)治療領(lǐng)域的并購交易豐富自己的研發(fā)管線(xiàn)，目前已經(jīng)在HIV、HBV、NASH、腫瘤和免疫疾病等治療領(lǐng)域擁有31個(gè)新藥處于臨床研究和NDA階段。

       事實(shí)上，與其他大型藥企相比，吉利德的并購交易并不算多，但是吉利德總是能夠精準地找到合適的收購目標，并且在并購后完成進(jìn)一步的研發(fā)升級，從公司發(fā)展的早期到對Pharmasset的收購，幾乎每一筆投資都能顯著(zhù)地促進(jìn)公司的發(fā)展。因此，在豐富的研發(fā)經(jīng)驗的基礎上，具有前瞻性、有效精準的并購交易策略對制藥企業(yè)的發(fā)展至關(guān)重要。

       4

       國內外醫藥行業(yè)并購交易對比

       國內近些年在兩票制、一致性評價(jià)、帶量采購等政策和資本市場(chǎng)的推動(dòng)下，醫藥行業(yè)的并購交易日趨活躍，傳統仿制藥企業(yè)正在通過(guò)并購完成資源的整合，華潤醫藥、復星醫藥、上海醫藥等大型藥企也在積極參與海內外的并購以完成戰略轉型。但是與國外的醫藥行業(yè)的并購交易相比，并購規模上差距較大，在并購的內容上也有很大的差異（圖6、表3、表4）。

       從并購交易的金額上看，2018年全球醫藥產(chǎn)業(yè)并購交易總額達到1632億美元，國內的并購總額在全球的占比不到1/10，而且很少有單筆超過(guò)10億美元的交易。

       從交易的目的看，國外主要以收購有特色產(chǎn)品或者技術(shù)的創(chuàng )新公司和大公司之間的強強并購為主，標的公司通常是研發(fā)型的小公司，涉及新型腫瘤療法、罕見(jiàn)病、神經(jīng)退行性疾病等重點(diǎn)治療領(lǐng)域，并購的目的是豐富產(chǎn)品管線(xiàn)，實(shí)現企業(yè)的創(chuàng )新升級。國內企業(yè)并購的目的主要包括仿制藥企業(yè)的整合、借殼上市和戰略投資等，還涉及眾多跨行業(yè)的并購，標的公司主要以處方藥和仿制藥為主，很少擁有創(chuàng )新產(chǎn)品和技術(shù)。

       從全球來(lái)看，并購交易的主要參與者是各大型制藥企業(yè)，而在國內，研發(fā)領(lǐng)先的藥企很少參與并購交易，大多企業(yè)的產(chǎn)品都通過(guò)自主研發(fā)，很少通過(guò)并購獲得。

       國內醫藥行業(yè)的研發(fā)能力和市場(chǎng)規模是造成國內外并購交易差距的主要原因。一方面，我國醫藥行業(yè)還處在從仿制藥向創(chuàng )新藥轉型發(fā)展的早期階段，整體研發(fā)水平不高，優(yōu)質(zhì)標的較少，眾多企業(yè)仍然以仿制藥為主，仿制藥企業(yè)之間的并購整合和行業(yè)內的縱向并購仍然會(huì )是未來(lái)幾年的主要趨勢；此外，目前我國的藥品市場(chǎng)規模僅占全球市場(chǎng)的10%左右，而且國內藥企大多還沒(méi)有廣泛拓展國際市場(chǎng)，這一市場(chǎng)規模也限制了國內企業(yè)進(jìn)行大規模的并購。

       圖6. 國內外醫藥行業(yè)并購交易總額對比

       表3. 2018年全球生物醫藥并購交易TOP10

       表4. 2018年中國生物醫藥并購交易TOP10

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       對國內藥企的啟示

       在過(guò)去的2018年和2019年中，中國醫藥行業(yè)的發(fā)展可謂波瀾壯闊，既有新興生物科技公司融資上市迅速發(fā)展，也有傳統企業(yè)承受壓力亟待轉型。在未來(lái)的發(fā)展過(guò)程中，國內制藥行業(yè)一定會(huì )進(jìn)行激烈的資源整合，并購交易會(huì )扮演重要的角色。在醫藥行業(yè)的并購交易中，成功的投資要求企業(yè)必須在研發(fā)和商業(yè)開(kāi)發(fā)中具備豐富的經(jīng)驗。擁有豐富研發(fā)經(jīng)驗的商務(wù)拓展團隊能夠使企業(yè)更精準地尋找投資標的，提高并購的成功率，同時(shí)在獲得產(chǎn)品后，后續的開(kāi)發(fā)能力也對投資的成敗有重要影響；另一方面，如果收購的產(chǎn)品能夠成功上市，強大的商業(yè)能力能夠使并購的收益最大化。

       因此，對于國內藥企來(lái)說(shuō)，在目前的階段應當首先通過(guò)創(chuàng )新藥的開(kāi)發(fā)提高自身的研發(fā)能力，同時(shí)吸引有豐富研發(fā)經(jīng)驗的海歸人才加入研發(fā)和商務(wù)拓展團隊，在并購交易中給予更加專(zhuān)業(yè)和精準的決策建議。此外，目前國內藥企主要立足于國內市場(chǎng)，企業(yè)應當積極通過(guò)并購交易拓展國際市場(chǎng)，利用并購標的在其市場(chǎng)中的渠道實(shí)現交叉銷(xiāo)售，提高企業(yè)在全球的市場(chǎng)占有率。在鞏固研發(fā)能力和拓展海外市場(chǎng)的基礎上，密切關(guān)注國內外擁有獨特產(chǎn)品和技術(shù)的創(chuàng )新型公司，通過(guò)并購一些優(yōu)質(zhì)標的布局重點(diǎn)治療領(lǐng)域，以延續自身的創(chuàng )新發(fā)展之路。

       企業(yè)在并購過(guò)程中應當同時(shí)做好風(fēng)險評估，從整體上來(lái)說(shuō)，醫藥行業(yè)并購的成功率并不高，不少的并購交易以失敗告終。尤其國內近幾年醫藥行業(yè)成為投資熱點(diǎn)，行業(yè)整體估值偏高，而可選的優(yōu)質(zhì)標的較少。企業(yè)應當做好充分的并購前盡職調查和財務(wù)分析，對并購后的整合進(jìn)行前瞻性評估。將自身的研發(fā)優(yōu)勢和并購獲得的技術(shù)產(chǎn)品相結合，制定合理的戰略方向，將產(chǎn)品應用到對接市場(chǎng)中，從而實(shí)現利益最大化。