近日，默沙東宣布與Taiho Pharmaceutical和大冢制藥株式會(huì)社（Otsuka Pharmaceutical ）全資子公司Astex Pharmaceuticals（UK）達(dá)成達(dá)成全球獨(dú)家研究合作和許可協(xié)議。針對(duì)包括KRAS致癌基因在內(nèi)的多個(gè)藥物靶點(diǎn)的小分子抑制劑的開(kāi)發(fā)，這些藥物目前正在開(kāi)展治療癌癥的研究。

       實(shí)際上，靶點(diǎn)KRAS一直是業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)。在過(guò)去的三十多年里，學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界共同努力，嘗試了不少可能的靶向藥來(lái)對(duì)付KRAS突變，其中包括：EGFR阻斷劑（易瑞沙、特羅凱、愛(ài)必妥）、BRAF抑制劑（維羅非尼、達(dá)拉菲尼）、MEK抑制劑（曲美替尼、考比替尼、司美替尼）、PI3K和mToR抑制劑（依維莫司等）、CDK4/6抑制劑（帕博西林、瑞博西林、鈹瑪西林等）。但殘酷的是：上述已經(jīng)上市的，被認(rèn)為可以對(duì)付KRAS突變的靶向藥，其實(shí)有效率并不高。

       開(kāi)拓KRAS靶點(diǎn)新藥的這條路雖然難走，但我們依然能看到前行者的身影。比如安進(jìn)，勃林格殷格翰和Mirati等研發(fā)企業(yè)“攜手前行”，而現(xiàn)又新添一家默沙東。其中，安進(jìn)的KRAS抑制劑AMG 510成為第一個(gè)公布臨床數(shù)據(jù)的同類(lèi)藥物，ASCO上公布的數(shù)據(jù)顯示它可以阻止90％肺癌患者的腫瘤生長(zhǎng)或縮小腫瘤。此外，Mirati Therapeutics隨后公布的KRAS G12小分子抑制劑也同樣帶來(lái)了喜人的1期臨床數(shù)據(jù)。

       對(duì)于涉足KRAS靶點(diǎn)領(lǐng)域的企業(yè)中，大家熟知安進(jìn)、默沙東等跨國(guó)企業(yè)的研發(fā)動(dòng)向。但針對(duì)這家總部位于圣地亞哥的臨床階段生物技術(shù)公司—Mirati Therapeutic，業(yè)內(nèi)對(duì)其的報(bào)道并不鮮見(jiàn)。鑒于此，筆者就帶大家走進(jìn)這家低調(diào)、披著神秘面紗的公司以及相關(guān)產(chǎn)品。

       Mirati Therapeutics是一家總部位于圣地亞哥的臨床階段生物技術(shù)公司，致力于通過(guò)直接解決癌癥的遺傳和免疫學(xué)驅(qū)動(dòng)因素來(lái)推進(jìn)可延長(zhǎng)患者壽命的新型療法。主要開(kāi)發(fā)了MRTX 849 G12C(KRAS突變抑制劑)和Sitravatinib（口服酪氨酸激酶抑制劑）兩個(gè)重磅產(chǎn)品。

       關(guān)于KRAS突變抑制劑

       長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直認(rèn)為KRAS抑制劑可能是癌癥治療的“圣杯”，而研制KRAS抑制劑的探索已經(jīng)進(jìn)行了30多年，一直未有突破。直到2018年，當(dāng)?shù)谝慌邢騅RAS的新藥申請(qǐng)遞交給FDA時(shí)，這一格局發(fā)生了變化（包括MRTX849）。

       KRAS是RAS家族的一員，它可以跟其他2個(gè)家族基因NRAS和HRAS共同作用，確保機(jī)體內(nèi)細(xì)胞間關(guān)鍵信息傳遞的準(zhǔn)確性，共同負(fù)責(zé)控制細(xì)胞的生長(zhǎng)。當(dāng)RAS家族的某個(gè)基因發(fā)生突變時(shí)，細(xì)胞會(huì)不受控制的生長(zhǎng)和繁殖，導(dǎo)致癌癥。而其中的KRAS是30年前發(fā)現(xiàn)的癌癥基因之一，也是最常見(jiàn)的突變癌基因，在RAS癌基因家族中，占所有RAS突變的85%。據(jù)統(tǒng)計(jì)RAS突變引起的癌癥占人類(lèi)癌癥的近四分之一，每年造成全球近100萬(wàn)人死亡。

       那KRAS這樣的靶向突變是如何造成的呢？有研究表明，這種類(lèi)型的突變不是遺傳，而是由于正常細(xì)胞分裂過(guò)程中的錯(cuò)誤導(dǎo)致的，并驅(qū)動(dòng)細(xì)胞不受控制的分裂和生長(zhǎng)，最終發(fā)展成為癌癥。因此這類(lèi)突變又被稱(chēng)為驅(qū)動(dòng)突變。（來(lái)源NIH）

       KRAS G12C是癌癥中比較常見(jiàn)的個(gè)體KRAS突變，約占14%的非小細(xì)胞肺癌腺癌（每年約14000例美國(guó)新病例），5%的結(jié)直腸癌（每年約5000例美國(guó)新病例）和2%的胰 腺癌（每年約1000例美國(guó)新癌癥）?？偟膩?lái)說(shuō)，全球范圍內(nèi)KRAS G12C突變的癌癥患者每年發(fā)病率超過(guò)10000人。但是由于這種突變很少與其他更易治療的癌癥基因突變同時(shí)發(fā)生，因此目前有成千上萬(wàn)的KRAS G12C突變陽(yáng)性患者沒(méi)有針對(duì)性的治療方案。Mirati Therapeutics 開(kāi)發(fā)的MRTX849被證明可以作為這些患者的潛在治療選擇。

      Mirati研究的候選化合物MRTX849，是一種優(yōu)化的KRAS-G12C抑制劑，是一種有效的、高選擇性的口服療法。通過(guò)不可逆地將KRAS分子鎖定在其失活狀態(tài)，防止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促使腫瘤細(xì)胞死亡，從而最大限度地發(fā)揮抑制作用。當(dāng)KRAS信號(hào)傳導(dǎo)被阻斷時(shí)，癌細(xì)胞一旦重新啟動(dòng)，就會(huì)開(kāi)始快速而不受控制的細(xì)胞增殖，因此，在整個(gè)給藥周期內(nèi)完全鎖定KRAS對(duì)防止腫瘤細(xì)胞再生長(zhǎng)至關(guān)重要。在最初的臨床前研究中，MRTX849顯示出顯著改善的半衰期和對(duì)腫瘤的滲透性，在整個(gè)給藥周期內(nèi)關(guān)閉KRAS信號(hào)，并且顯示出比以前的KRAS突變選擇性抑制劑更高的抗腫瘤活性。

      2019年1月FDA批準(zhǔn)了MRTX849臨床開(kāi)發(fā)的IND申請(qǐng)。同年10月28日舉行的AACR-NCI-EORTC國(guó)際分子靶點(diǎn)和癌癥治療會(huì)議上，展示了這項(xiàng)正在進(jìn)行的研究的療效和安全性的第一階段臨床數(shù)據(jù)。這些早期數(shù)據(jù)顯示了MRTX849作為一種有效的KRAS治療方法的潛力。

       MRTX849臨床項(xiàng)目除了探索單藥活性，也在積極研究與其他抗癌藥物的組合，以?xún)?yōu)化療效和防止耐藥性，確保這一突破在患者整個(gè)治療過(guò)程中繼續(xù)受益。Mirati研究了MRTX849與PD-1抑制劑、SHP2抑制劑、Pan-EGFR抑制劑和CDK 4/6抑制劑的組合。2019年7月，Mirati和Novartis進(jìn)行了關(guān)于MRTX849和TNO155聯(lián)合用藥的臨床實(shí)驗(yàn)。將在KRAS G12C突變的晚期實(shí)體瘤患者身上觀察諾華SHP2抑制劑的治療作用。在臨床前研究中，MRTX849與SHP2抑制劑聯(lián)合應(yīng)用顯示對(duì)KRAS信號(hào)有更大的抑制作用，導(dǎo)致在一些腫瘤中的抗腫瘤活性顯著增強(qiáng)。

      除了Mirati Therapeutics的MRTX849，2019年10月30日，全球頂級(jí)學(xué)術(shù)雜志《Nature》正式公布了安進(jìn)制藥AMG510研發(fā)、優(yōu)化和推進(jìn)到臨床試驗(yàn)的整個(gè)過(guò)程，并首次報(bào)道了AMG510可以增敏PD-1抗體的療效。

       關(guān)于Sitrvatinib

       Mirati Therapeutics正在對(duì)幾個(gè)癌癥患者群體進(jìn)行并參與更多的臨床試驗(yàn)。目前正在進(jìn)行Sitrvatinib和諾華的nivolumab聯(lián)合用藥治療進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的2期臨床試驗(yàn)，同時(shí)也在進(jìn)行Sitrvatinib聯(lián)合nivolumab治療透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(RCC)患者的2期臨床試驗(yàn)。早在2018年Mirati還與百濟(jì)神州簽訂了sitravatinib在亞洲(不包括日本)、澳大利亞和新西蘭的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。目前正在BeiGene進(jìn)行的臨床試驗(yàn)包括sitravatinib和tislelizumab (BeiGene的檢查點(diǎn)抑制劑)聯(lián)合應(yīng)用于NSCLC、RCC、肝細(xì)胞肝癌(HCC)、胃癌和卵巢癌患者。

       關(guān)于Sitrvatinibde 研發(fā)管線

        在過(guò)去十年來(lái)，癌癥治療最重要的突破之一是癌癥免疫療法，利用人體自身的免疫系統(tǒng)瞄準(zhǔn)并摧毀癌細(xì)胞。檢查點(diǎn)抑制劑是一種免疫療法，可以阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)，讓免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞。但是它們對(duì)大多數(shù)癌癥患者無(wú)效。因?yàn)橐恍┌┘?xì)胞可以利用細(xì)胞表面蛋白(PD-L1)來(lái)阻止免疫系統(tǒng)的攻擊。因此阻斷PD-1/PD-L1這一途徑在某些患者中是有效的，但大多數(shù)患者對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑有耐藥性，這大大限制了它們作為癌癥治療的有效性。

       檢查點(diǎn)抑制劑耐藥是NSCLC患者的一個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題，60-70%的患者對(duì)單藥檢查點(diǎn)抑制劑治療無(wú)效或治療后復(fù)發(fā)。究其原因，可能是因?yàn)樵诿庖吣[瘤微環(huán)境(TME)中有部分正常細(xì)胞在腫瘤發(fā)展過(guò)程中轉(zhuǎn)變了方向，從而保護(hù)癌癥免受免疫系統(tǒng)的攻擊。那如何逆轉(zhuǎn)這種免疫腫瘤微環(huán)境呢？有研究表明人體中的各種酪氨酸激酶（RTK）參與了TME的產(chǎn)生和維持，進(jìn)而導(dǎo)致這種抗腫瘤藥物的耐藥性。Mirati開(kāi)發(fā)的Sitrvatinib是一種有效的，具有光譜選擇性的RTK抑制劑，可以抑制TAM家族（TYRO3、AXL、MER）、VEGFR2和KIT幾種密切相關(guān)的RTK，削弱癌細(xì)胞早腫瘤微環(huán)境中的防御能力。

      基于對(duì)Sitrvatinib的研究，Mirati Therapeutics的研究人員提出假設(shè)：Sitrvatinib與免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以聯(lián)合使用。他們認(rèn)為Sitrvatinib靶向BTKs，逆轉(zhuǎn)免疫抑制劑TME，為檢查點(diǎn)抑制劑去除癌細(xì)胞開(kāi)辟了道路。因此Mirati開(kāi)展了Sitrvatinib聯(lián)合抗pd -1免疫檢查點(diǎn)抑制劑nivolumab治療NSCLC的安全性和有效性的臨床研究。2018年10月在歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(ESMO)上提交的2期中期數(shù)據(jù)顯示，Sitravatinib和nivolumab聯(lián)合使用可能為這些患者提供另一種治療選擇，是有希望的結(jié)果。2019年第二季度開(kāi)始了一項(xiàng)三期隨機(jī)試驗(yàn)，比較sitravatinib and nivolumab(目前二線護(hù)理治療標(biāo)準(zhǔn))對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑難治的NSCLC患者的療效。該試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中，基于響應(yīng)率的初步數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于2020年第四季度提供。

       2020年1月2日，Mirati Therapeutics官網(wǎng)發(fā)布消息稱(chēng)，于1月13日將出席在舊金山舉行的第三十八次J.P.Morgan 醫(yī)療保健會(huì)議?？偛眉媸紫瘓?zhí)行官Charles M. Baum將公布公司最新研究進(jìn)展，屆時(shí)憑借Sitrvatinib在PD-1/PD-L1抑制劑耐藥性的研究和MRTX849突破KRAS不可成藥性防線,必定會(huì)吸引更多的投資者和醫(yī)藥研究人員關(guān)注這家公司和其相關(guān)研究領(lǐng)域。

       關(guān)于中國(guó)藥企的突圍

       國(guó)家藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所所長(zhǎng)林建寧認(rèn)為“2020年將是一個(gè)激烈的陣痛期，創(chuàng)新是突圍希望。未來(lái)我國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)將呈現(xiàn)四大發(fā)展趨勢(shì)：一是主流企加碼創(chuàng)新藥與高端仿制藥的研發(fā)；二是終端市場(chǎng)進(jìn)入‘慢增長(zhǎng)’的陣痛期；三是創(chuàng)新型的工業(yè)企業(yè)、高端仿制藥企業(yè)、中藥企業(yè)三大類(lèi)制藥企業(yè)將主導(dǎo)未來(lái)業(yè)態(tài)；四是企業(yè)營(yíng)銷(xiāo)模式將發(fā)生深度變革。”那么未來(lái)從類(lèi)似Mirati Therapeutics的公司引進(jìn)或聯(lián)合開(kāi)發(fā)優(yōu)質(zhì)的項(xiàng)目，又或者像Mirati一樣專(zhuān)注于創(chuàng)新藥的前段研發(fā)未嘗不是一個(gè)好的選擇。