上周，國家四部委聯(lián)合發(fā)布《推動(dòng)原料藥產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展的指導意見(jiàn)》，明確到2025年，產(chǎn)業(yè)結構更加合理、加快發(fā)展高端特色原料藥、依法依規淘汰落后技術(shù)和產(chǎn)品、產(chǎn)業(yè)布局更加優(yōu)化等，對臨床急需、市場(chǎng)短缺的原料藥予以?xún)?yōu)先審評審批。

       我國是全球第二大醫藥消費市場(chǎng)，同時(shí)也是仿制藥生產(chǎn)使用大國，預計到2021年我國仿制藥市場(chǎng)規模將達3000億元左右。目前多家中國制藥企業(yè)中90%以上都是仿制藥企業(yè)，全國19多萬(wàn)個(gè)藥品批文中，95%以上都是仿制藥，多數藥企的營(yíng)業(yè)收入主要來(lái)自于仿制藥。

       圖1： 全球仿制藥市場(chǎng)規模2017-2021（單位： 十億）

       跨國藥企重磅品種專(zhuān)利懸崖在即，國內仿制藥企業(yè)仿制機會(huì )眾多，如何抓住仿制機會(huì )爭取競爭優(yōu)勢，形成對原研的有力沖擊，盡可能在競爭激烈的市場(chǎng)中分一杯羹，仍是國內企業(yè)提升自身競爭力的一條可行性途徑。

       我國仿制藥目前仍是專(zhuān)利到期的原研藥占據大部分市場(chǎng)份額。部分專(zhuān)利到期的原研藥對中國市場(chǎng)依賴(lài)程度依然較高，如****、氯吡格雷、硝苯地平等。隨著(zhù)國內一致性評價(jià)與4+7帶量采購的推進(jìn)，國內醫藥市場(chǎng)格局正在發(fā)生變化，仿制藥有機會(huì )與原研同臺競技，其低廉的價(jià)格將迅速搶占原研市場(chǎng)份額，生命周期較長(cháng)、可替代性較低的高臨床價(jià)值仿制品種依然市場(chǎng)前景廣闊。

       圖2： 部分國內尚未上市的小分子藥物2018全球銷(xiāo)售額（億元）

      圖3：部分國內尚未上市的3類(lèi)小分子藥物國內制劑、原料藥的申報數量

       其中富馬酸二甲酯屬于老藥新用，開(kāi)發(fā)出新適應癥多發(fā)性硬化癥（MS），化合物專(zhuān)利早已過(guò)期，原研公司百健布局了聯(lián)合用藥/適應癥/劑型劑量等一系列周邊專(zhuān)利，成功延長(cháng)其保護期至2028年，其核心新適應癥國內專(zhuān)利將于2022年到期，國內已有部分企業(yè)提前布局仿制藥。雖然富馬酸二甲酯核心適應癥專(zhuān)利即將到期，其周邊專(zhuān)利的嚴密保護可能阻擋入局企業(yè)上市申請。

       鹽酸芬戈莫德2018年被列入CDE境外已上市臨床急需新藥名單，其原研進(jìn)口于2019年7月在國內的上市申請審批狀態(tài)變更為審批完畢-待制證狀態(tài)。其原研化合物專(zhuān)利將于2019年到期，目前原研尚未進(jìn)入國內，國內有十四家企業(yè)制劑申報數量，原研與仿制相繼進(jìn)入市場(chǎng)，要求仿制藥品的質(zhì)量過(guò)硬才有機會(huì )搶占市場(chǎng)份額，預測后續市場(chǎng)原研與仿制競爭將會(huì )十分激烈。由于MS作為一種慢性病需要長(cháng)期用藥，因此臨床出現對于口服藥物的強烈需求，以方便患者用藥，提高藥物依從性。富馬酸二甲酯和芬戈莫德均屬于MS一線(xiàn)藥物，國內市場(chǎng)前景廣闊。

       博舒替尼對src家族激酶和 Bcr-Abl的抑制作用強于伊馬替尼，臨床試驗證實(shí)對于一線(xiàn)用藥伊馬替尼耐藥或不能耐受者，博舒替尼是很好的替代藥物，不良反應在可接受范圍內，市場(chǎng)潛力較大。目前博舒替尼核心化合物專(zhuān)利及晶型專(zhuān)利均已失效，國內制劑申報的廠(chǎng)家有10家，包括北京賽林泰、濟南百諾、正大天晴、南京華威等，目前僅有杭州中美華東制藥正在進(jìn)行BE試驗。率先完成一致性評價(jià)的廠(chǎng)家后續競爭優(yōu)勢明顯，存在吞噬原研市場(chǎng)份額可能性。

       雄激素受體拮抗劑如阿比特龍、阿帕魯胺、恩雜魯胺等成為前列腺癌新的靶向藥物。目前安斯泰來(lái)和輝瑞的新型雄激素抑制劑恩雜魯胺（Xtandi）處于領(lǐng)軍地位，2018年全球銷(xiāo)售額為35.80億美元，同比增長(cháng)23.62%。恩雜魯胺在中國未獲批上市，其核心專(zhuān)利于2018年已經(jīng)被無(wú)效，原研藥品已經(jīng)處于NDA審批階段，國內多家藥企跟進(jìn)仿制，但目前尚未查詢(xún)到進(jìn)行BE試驗。其競品如恒瑞、正大天晴的阿比特龍仿制藥品進(jìn)度略快，均于2019年7月先后獲批生產(chǎn)。隨著(zhù)多家國內企業(yè)如恒瑞、正大天晴的阿比特龍片仿制獲批，前列腺癌藥物市場(chǎng)風(fēng)起云涌，而目前作為針對前列腺癌的一線(xiàn)治療藥物恩雜魯胺的仿制藥市場(chǎng)存在逆風(fēng)翻盤(pán)的潛力。

       阿普斯特是一款口服PDE4抑制劑，用于治療銀屑病關(guān)節炎和斑塊狀銀屑病。該藥自2014/3/21首次獲得FDA批準以來(lái)銷(xiāo)售額連年上漲，2018年已經(jīng)突破16億美元。阿普斯特核心化合物專(zhuān)利未進(jìn)入中國，用途專(zhuān)利將于2023年到期，晶型專(zhuān)利已經(jīng)無(wú)效。目前瑞陽(yáng)制藥、江蘇知原藥業(yè)、杭州華東醫藥正在進(jìn)行BE試驗，而石藥集團中奇制藥與兆科藥業(yè)已經(jīng)完成BE試驗，申報進(jìn)度進(jìn)展領(lǐng)先。目前指南中表明銀屑病關(guān)節炎用藥可選擇非甾體抗炎藥、關(guān)節內糖皮質(zhì)激素注射、緩解病變的抗風(fēng)濕藥物（DMARD）和腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑；DMARD作為一線(xiàn)治療包括磺胺偶氮吡啶、來(lái)氟米特、氨甲喋呤和環(huán)孢素，而阿普斯特目前尚未進(jìn)入一線(xiàn)療法。同時(shí)生物制劑如Remicade(英夫利昔單抗)、Humira（阿達木單抗）、Simponi（戈利木單抗）、和Enbrel（依那西普）等生物制劑療效明顯，副作用小，但價(jià)格高昂，后續銀屑病關(guān)節炎市場(chǎng)競爭異常激烈，口服小分子阿普斯特是否能在各大重磅生物制劑的圍剿下虎口逃生值得期待。

       鹽酸奈必洛爾是目前特異性最強的β1受體阻滯劑，其對β1受體的特異性為β2受體的 300倍以上，并且還可以直接刺激一氧化氮合酶 (Endothelial nitric oxide synthase，eNOS)，使局部NO濃度增高，從而擴張血管。相對于傳統的β受體阻滯劑如美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾等，具有不良反應少，不影響血糖、血脂代謝等優(yōu)點(diǎn)。國內奈必洛爾組合物專(zhuān)利將于2023年到期，其方法專(zhuān)利未進(jìn)入中國，蘇州愛(ài)美津制藥已經(jīng)對其原研專(zhuān)利提出專(zhuān)利挑戰，向FDA提交了鹽酸奈必洛爾片的ANDA首仿申請，并獲得了FDA暫時(shí)性批準。目前國內有25家企業(yè)制劑申報注冊，其中北京紅太陽(yáng)藥業(yè)正在進(jìn)行BE試驗，而蘇州愛(ài)美津制藥已經(jīng)完成BE試驗，進(jìn)度領(lǐng)先。由于降壓藥品種眾多，競爭激烈，指南涉及的常用藥物β受體阻滯劑多為傳統藥物，奈必洛爾國內未上市臨床數據較少，前期需要一定的學(xué)術(shù)普及投入，對仿制藥企學(xué)術(shù)團隊有一定要求。

       右蘭索拉唑由日本武田制藥研發(fā)，于2009年獲美國 FDA批準上市，用于治療與非糜爛性胃食管返流病相關(guān)的胃灼熱及不同程度的糜爛性食管炎。該藥是首個(gè)提供兩次釋藥的雙重控釋的質(zhì)子泵抑制劑，這種新型制劑膠囊內由兩種類(lèi)型的顆粒構成。每種類(lèi)型的顆粒具有不同的pH依賴(lài)釋放特性。部分藥物在服藥后1小時(shí)內釋放，部分藥物在給藥后4-5小時(shí)內的第二階段釋放。右蘭索拉唑在國內無(wú)化合物專(zhuān)利保護，晶型專(zhuān)利將于2020年到期；制劑專(zhuān)利將于2022/2023年到期，具有良好的開(kāi)發(fā)前景。目前原研正在進(jìn)行臨床試驗，正大天晴、豪森均在進(jìn)行BE試驗，國內制劑申報注冊多達50多家，競爭十分激烈。該類(lèi)藥物的仿制門(mén)檻在于劑型，注意規避劑型專(zhuān)利，劑型工藝優(yōu)勢的企業(yè)較容易拔得頭籌。

       泊馬度胺是繼沙利度胺、來(lái)那度胺后第3個(gè)藥物用于多發(fā)性骨髓瘤（MM）的免疫調節劑。2018年全球銷(xiāo)售額達到20.4億美元，同比增長(cháng)26.4%，目前原研藥尚未進(jìn)入中國。目前該化合物專(zhuān)利已經(jīng)宣告失效，國內制劑申報數量達到20多家，齊魯制藥、揚子江、正大天晴均已經(jīng)完成BE試驗。《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》指出目前藥物治療方案多為聯(lián)合治療，而硼替佐米、來(lái)那度胺和沙利度胺是聯(lián)合治療的基礎藥物。市場(chǎng)情況來(lái)那度胺已進(jìn)入醫保，帶量采購，仿制藥企業(yè)迅速跟進(jìn)，雙鷺藥業(yè)拿下首仿。在多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)如此競爭激烈，同時(shí)鼓勵原研替代的大環(huán)境下，泊馬度胺仿制能否后來(lái)居上搶占市場(chǎng)還有待市場(chǎng)檢驗。

       **治療類(lèi)藥品二甲磺酸賴(lài)右苯 丙胺、雙羥萘酸奧氮平國內仿制明顯遇冷，一方面由于國內**類(lèi)疾病診斷與治療存在較多的限制，用藥與劑量選擇謹慎；另一方面臨床試驗難度比較大，國內仿制門(mén)檻較高。治療多動(dòng)癥（ADHD）藥物二甲磺酸賴(lài)右苯 丙胺被列為II級管控藥物，國內申報開(kāi)發(fā)有一定的門(mén)檻，目前國內沒(méi)有上市。治療**分裂藥物雙羥萘酸奧氮平僅有齊魯制藥國內申報。

       仿制藥離不開(kāi)價(jià)格戰，而原料藥是生產(chǎn)成本的核心，質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的原料藥，可以讓企業(yè)在競爭中保持不敗的地位。大概率情況下?lián)碛性系膹S(chǎng)家才能夠保證原料低價(jià)、高質(zhì)地持續供應，才能通過(guò)不斷優(yōu)化原料工藝來(lái)降低生產(chǎn)成本或提高原料的質(zhì)量。

       圖4： 部分小分子藥物國內外原料藥備案廠(chǎng)家數量對比

       對比國內外原料藥備案廠(chǎng)家數量明顯可以看出目前國內部分3類(lèi)申報注冊的這些小分子藥物品種中，國內原料獲取機會(huì )較少，甚至國內尚無(wú)原料備案，可能需要仿制藥企業(yè)獨立研發(fā)或直接進(jìn)口，對擁有獨立原料藥研發(fā)經(jīng)驗的企業(yè)可能更友好。積極開(kāi)發(fā)原料藥不僅可以通過(guò)優(yōu)化生產(chǎn)工藝和改良生產(chǎn)設備可以節約生產(chǎn)成本，在價(jià)格戰中獲得優(yōu)勢地位，同時(shí)又能緊握原料來(lái)源，才能在后續帶量采購中做到持續穩定的供應，不用擔心原料價(jià)格變動(dòng)影響帶量采購。由圖3可以看出，制劑門(mén)檻要求較高的右蘭索拉唑國內有5家企業(yè)布局原料備案，后續制劑開(kāi)發(fā)的原料來(lái)源獲取較為容易，但目前已有豪森、海南碧凱、湖南賽隆處于A(yíng)NDA狀態(tài)，競爭十分激烈。其他品種相對來(lái)說(shuō)原料獲取都有一定難度，**類(lèi)藥物屬于國家管制，屬于特殊要求，國內很難獲取原料。

       圖5：仿制藥布局機會(huì )指數

       綜上所述，結合專(zhuān)利壁壘、原料可獲得性、市場(chǎng)競爭機會(huì )等綜合考量，**類(lèi)藥品入局壁壘最高，國家管控，入局機會(huì )不大；富馬酸二甲酯雖然物質(zhì)無(wú)專(zhuān)利保護，但劑型劑量專(zhuān)利保護嚴密，仿制機會(huì )有一定專(zhuān)利防御，但市場(chǎng)潛力大且化合物結構簡(jiǎn)單工藝簡(jiǎn)單，成本較低，有一定的仿制潛力；鹽酸芬戈莫德專(zhuān)利壁壘低，國內企業(yè)目前仿制進(jìn)度較緩慢，市場(chǎng)需求潛力大，值得考慮入局機會(huì )；博舒替尼同樣市場(chǎng)潛力大，但前期投入市場(chǎng)教育成本高，對學(xué)術(shù)團隊強大的企業(yè)友好；恩雜魯胺則由于強勁對手恒瑞、正大天晴的競品仿制阿比特龍的獲批上市，市場(chǎng)競爭激烈，但其作為前列腺癌的一線(xiàn)用藥仍然有機會(huì )搶占一部分市場(chǎng)，值得仿制企業(yè)趁原研尚未上市抓緊布局首仿；右蘭索拉唑則由于其獨特劑型仿制門(mén)檻較高，目前原料藥獲得性機會(huì )高，國內強大的胃病市場(chǎng)潛力，劑型技術(shù)高的企業(yè)值得一試；泊馬度胺由于競品沙利度胺、來(lái)那度胺仿制藥品相繼上市，進(jìn)入醫保放量大量搶占市場(chǎng)，競爭十分激烈，其專(zhuān)利壁壘低，后續能否在與前二者競爭中脫穎而出是一大看點(diǎn)；阿普司特作為銀屑病關(guān)節炎唯一口服小分子藥物，一方面面對創(chuàng )新生物制劑如修美樂(lè )的猛烈攻勢，另一方面國內生物類(lèi)似物的緊追不舍，目前價(jià)格是其最大優(yōu)勢，能否虎口逃生保住自己的蛋糕值得期待；鹽酸奈必洛爾作為新一代降壓藥，具有新機制、不良反應少的優(yōu)點(diǎn)，市場(chǎng)潛力巨大，但目前國內市場(chǎng)被傳統降壓藥主導，新一代藥品想要搶占市場(chǎng)前期投入教育成本較高，建議學(xué)術(shù)團隊強或者產(chǎn)品線(xiàn)統一的仿制企業(yè)把握機會(huì )。

       在全球藥品專(zhuān)利大批到期背景下，質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的仿制藥已成為眾多藥企的重點(diǎn)關(guān)注領(lǐng)域。隨著(zhù)國家相關(guān)政策的出臺，國內醫藥企業(yè)面臨變革紛紛尋找出路，在創(chuàng )新藥難度、成本均較高的環(huán)境下，積極推進(jìn)研發(fā)壁壘較高、市場(chǎng)潛力廣闊、臨床價(jià)值高的一線(xiàn)用藥的仿制品種，不乏為促進(jìn)自身產(chǎn)業(yè)轉型、提升競爭力的一步好棋