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今天默沙東宣布將與大冢制藥旗下Taiho、Astex合作開(kāi)發(fā)小分子抗癌藥物、包括Kras抑制劑。默沙東將支付5000萬(wàn)美元首付、各種里程計合計25億美元。三家將合并臨床前相關(guān)項目、共享技術(shù)機密。默沙東將獲得這些在研產(chǎn)品的獨家全球權益、并負責這些項目的研發(fā)和市場(chǎng)推廣，Taiho則保留日本及亞太地區部分權益。
藥源解析
Astex本是一家英國公司，2013年被大冢收購。現在與大冢另一家子公司Taiho已有兩個(gè)合作項目，其中cedazuridine、decitabine組合ASTX727 在一個(gè)叫做ASCERTAIN 的三期臨床成功、但主要資產(chǎn)SGI-110 (guadecitabine)2018年在一個(gè)一線(xiàn)AML三期臨床失敗。Astex的核心競爭力是一個(gè)叫做的Pyramid? 基于片段藥物設計（FBDD）技術(shù)平臺，這個(gè)技術(shù)對于難成藥靶點(diǎn)有時(shí)比常用的HTS效率更高。BCL抑制劑Venatoclax就是通過(guò)這個(gè)技術(shù)發(fā)現，業(yè)界普遍認為傳統HTS技術(shù)難以發(fā)現這個(gè)藥物。不過(guò)FBDD也極少發(fā)現這樣高難度藥物、也是一個(gè)需要繼續完善的技術(shù)，但至少提供了一個(gè)新的切入手段。
說(shuō)起難成藥靶點(diǎn)Kras絕對是個(gè)角兒。Kras是已知變異最經(jīng)常的腫瘤驅動(dòng)基因、約30%所有腫瘤有Kras變異，但因其高難成藥性這個(gè)靶點(diǎn)新藥開(kāi)發(fā)多年無(wú)任何進(jìn)展。過(guò)去7、8年一種叫做G12C變異的亞型首先被攻陷，用的就是FBDD技術(shù)。現在安進(jìn)和Mirati的G12C變異Kras抑制劑都在早期臨床產(chǎn)生不錯應答率、尤其是肺癌，所以進(jìn)一步增加的制藥界對所有Kras變異亞型的興趣、最近很多大藥廠(chǎng)進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。默沙東除了今天這個(gè)小分子合作，此前還與Moderna合作開(kāi)發(fā)針對四種主要Kras變異的mRNA腫瘤**藥物mRNA-5671。
Kras變異會(huì )令腫瘤細胞發(fā)生深刻變化，下游有大量影響細胞不同功能的信號通路活性增強。抑制Kras不僅本身會(huì )產(chǎn)生一定水平應答，即使單方無(wú)應答人群的腫瘤也可能變得更加脆弱、對復方更加敏感，默沙東研發(fā)老大說(shuō)要繼續擴大高選擇性療法適用人群。現在廣譜抗癌藥依賴(lài)精準組合療法、而不是掃射式的化療。G12C變異在肺癌比較常見(jiàn)，默沙東已有肺癌這個(gè)最大腫瘤市場(chǎng)的最大產(chǎn)品Keytruda，所以借助已有銷(xiāo)售和市場(chǎng)推廣系統通過(guò)Kras抑制劑擴張地盤(pán)順理成章。最近對KN042的亞組分析顯示Kras變異人群對K藥更敏感，K藥降低58%的Kras變異人群死亡風(fēng)險、降低72%的G12C變異人群死亡風(fēng)險，收益超過(guò)平均。
現在安進(jìn)的AMG510是G12C變異的領(lǐng)先產(chǎn)品，BI有一個(gè)泛Kras抑制劑，但默沙東在確證靶點(diǎn)的競爭力會(huì )令這些暫時(shí)領(lǐng)先企業(yè)感到不小壓力。從80年代的ACE抑制劑、15年前的DPP4抑制劑、到最近Keytruda的彎道超車(chē)，默沙東都顯示me-too高手跟隨跑最后反超的超強執行力。Me-too不僅僅是延長(cháng)首創(chuàng )產(chǎn)品半衰期，更快跑完下半程、更高效發(fā)現一個(gè)機理最有價(jià)值用途才是me-too精髓。SGI-110的失敗令業(yè)界質(zhì)疑大冢制藥8億收購Astex的判斷力，今天這個(gè)合作給了Astex一個(gè)戴罪立功的機會(huì )、而默沙東的參與大大增加了成功幾率。
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