近日，由北京諾思蘭德生物技術(shù)股份有限公司研發(fā)的基因治療藥物“重組人肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子裸質(zhì)粒注射液”（NL003）治療嚴(yán)重肢體缺血（CLI）的II期臨床研究結(jié)果發(fā)表于《MolecularTherapy》第27卷，第12期（2158-2165頁(yè)）。該雜志由美國(guó)基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)主辦，主要發(fā)表分子治療領(lǐng)域的重大研究成果，其2018年度影響因子為8.402。
該研究采用隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照的設(shè)計(jì)，在國(guó)內(nèi)9家研究中心隨機(jī)共入組200例CLI受試者，其中，高、中、低劑量組與安慰劑組各入組50例，試驗(yàn)觀察期為180天，主要終點(diǎn)指標(biāo)為疼痛完全消失率及潰瘍完全愈合率，并評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。該臨床研究獲得兩次國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”立項(xiàng)支持。
Ⅱ期研究結(jié)果顯示：有效性方面，所有給藥組與安慰劑組比較均具有顯著的疼痛緩解（p<0.05）；第180天在不服用鎮(zhèn)痛藥前提下的靜息痛完全消失率相比安慰劑組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p<0.05）；潰瘍完全愈合率上，高劑量組達(dá)到66.67%，與安慰劑組的27.27%比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0.0243）。安全性方面：不良事件（AE）、嚴(yán)重不良事件（SAE）以及注射部位局部反應(yīng)的發(fā)生率上，給藥組與安慰劑組之間無(wú)顯著差異，未發(fā)生與試驗(yàn)藥物相關(guān)的SAE。在已公布的同類型在研藥品試驗(yàn)結(jié)果中，能夠在CLI臨床主要癥狀的靜息痛完全消失率及潰瘍完全愈合率上同時(shí)達(dá)到陽(yáng)性結(jié)果的尚屬首次。試驗(yàn)結(jié)果表明該藥物具有較高的安全性，且對(duì)嚴(yán)重下肢動(dòng)脈缺血性疾病具有良好的治療效果，為開(kāi)展Ⅲ期臨床研究提供了依據(jù)。
NL003是以高效的pCK載體與改構(gòu)的人HGF基因序列構(gòu)建的裸質(zhì)?；蛑委熕幬?，在患肢的缺血部位肌肉注射后，通過(guò)骨骼肌細(xì)胞轉(zhuǎn)染，可同時(shí)表達(dá)分泌出人體內(nèi)天然存在的兩種HGF723與HGF728蛋白異構(gòu)體。HGF蛋白可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移以及動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的遷移，從而促進(jìn)缺血部位的血管新生，建立微血管網(wǎng)側(cè)支循環(huán)通路，達(dá)到治療肢體缺血性疾病的目的，可用于治療嚴(yán)重下肢缺血性疾?。–LI），也可用于糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）等。
該Ⅱ期研究在受試者隨機(jī)后的第0、14、28天在患肢多點(diǎn)肌肉注射給藥，注射方法與同類基因治療藥常見(jiàn)的所有受試者固定位點(diǎn)給藥方式不同，需通過(guò)血管照影定位病變血管及缺血區(qū)域，并根據(jù)患肢血管情況及解剖學(xué)上更有利于側(cè)支循環(huán)建立的肌肉定點(diǎn)給藥，這種方式相比固定位點(diǎn)給藥更有利于血管新生建立側(cè)支循環(huán)的機(jī)理。
CLI是下肢的動(dòng)脈粥樣硬化、血栓閉塞性脈管炎以及糖尿病下肢缺血等原因引起的肢體血流供應(yīng)不足最為嚴(yán)重的缺血階段，主要的臨床表現(xiàn)為行走能力下降、靜息痛和潰瘍等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前世界范圍內(nèi)尚無(wú)有效治療CLI的藥物問(wèn)世，臨床上主要通過(guò)外科經(jīng)皮介入及搭橋手術(shù)的方式進(jìn)行血管重建治療。據(jù)海外文獻(xiàn)報(bào)道，約有20~30%的患者因老年體弱、血管條件差、各種合并癥等原因無(wú)法接受外科血管重建治療，無(wú)有效治療的患者中直接面臨截肢的比率可達(dá)40%，1年的死亡率也超過(guò)20%。根據(jù)美國(guó)SAGE GROUP 2017年咨詢報(bào)告的預(yù)測(cè)，中國(guó)CLI患者數(shù)量達(dá)到560~630萬(wàn)人，且隨著人口老齡化趨勢(shì)以及高血壓、高血脂、糖尿病及吸煙等暴露在相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)的人群不斷增多，CLI患者數(shù)呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，該領(lǐng)域存在著顯著的未滿足醫(yī)療需求。
該雜志同期發(fā)表了一篇題為《治療CLI的基因治療進(jìn)入臨床應(yīng)用》的社論，對(duì)于該試驗(yàn)結(jié)果給予了積極評(píng)價(jià)。作者認(rèn)為：“CLI是一個(gè)重大的世界性健康問(wèn)題，在研藥品能在隨機(jī)、盲態(tài)、對(duì)照研究中得到確切的陽(yáng)性結(jié)果具有非常重要的意義，雖然在作用機(jī)理及臨床給藥策略等方面還有尚待驗(yàn)證的問(wèn)題，本次發(fā)表的HGF裸質(zhì)?；蛑委熝芯拷Y(jié)果給予那些臨床上無(wú)合適治療手段的患者帶來(lái)了希望”。
目前，該試驗(yàn)藥物的Ⅲ期臨床研究已于2019年7月正式在組長(zhǎng)單位北京協(xié)和醫(yī)院?jiǎn)?dòng)，截至2019年底已陸續(xù)啟動(dòng)9家中心，試驗(yàn)進(jìn)展順利。
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