近日，由北京諾思蘭德生物技術(shù)股份有限公司研發(fā)的基因治療藥物“重組人肝細胞生長(cháng)因子裸質(zhì)粒注射液”（NL003）治療嚴重肢體缺血（CLI）的II期臨床研究結果發(fā)表于《MolecularTherapy》第27卷，第12期（2158-2165頁(yè)）。該雜志由美國基因與細胞治療學(xué)會(huì )主辦，主要發(fā)表分子治療領(lǐng)域的重大研究成果，其2018年度影響因子為8.402。
該研究采用隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的設計，在國內9家研究中心隨機共入組200例CLI受試者，其中，高、中、低劑量組與安慰劑組各入組50例，試驗觀(guān)察期為180天，主要終點(diǎn)指標為疼痛完全消失率及潰瘍完全愈合率，并評價(jià)不良反應。該臨床研究獲得兩次國家“重大新藥創(chuàng )制”立項支持。
Ⅱ期研究結果顯示：有效性方面，所有給藥組與安慰劑組比較均具有顯著(zhù)的疼痛緩解（p<0.05）；第180天在不服用鎮痛藥前提下的靜息痛完全消失率相比安慰劑組具有統計學(xué)差異（p<0.05）；潰瘍完全愈合率上，高劑量組達到66.67%，與安慰劑組的27.27%比較具有統計學(xué)差異（p=0.0243）。安全性方面：不良事件（AE）、嚴重不良事件（SAE）以及注射部位局部反應的發(fā)生率上，給藥組與安慰劑組之間無(wú)顯著(zhù)差異，未發(fā)生與試驗藥物相關(guān)的SAE。在已公布的同類(lèi)型在研藥品試驗結果中，能夠在CLI臨床主要癥狀的靜息痛完全消失率及潰瘍完全愈合率上同時(shí)達到陽(yáng)性結果的尚屬首次。試驗結果表明該藥物具有較高的安全性，且對嚴重下肢動(dòng)脈缺血性疾病具有良好的治療效果，為開(kāi)展Ⅲ期臨床研究提供了依據。
NL003是以高效的pCK載體與改構的人HGF基因序列構建的裸質(zhì)粒基因治療藥物，在患肢的缺血部位肌肉注射后，通過(guò)骨骼肌細胞轉染，可同時(shí)表達分泌出人體內天然存在的兩種HGF723與HGF728蛋白異構體。HGF蛋白可促進(jìn)血管內皮細胞的增殖與遷移以及動(dòng)脈平滑肌細胞的遷移，從而促進(jìn)缺血部位的血管新生，建立微血管網(wǎng)側支循環(huán)通路，達到治療肢體缺血性疾病的目的，可用于治療嚴重下肢缺血性疾病（CLI），也可用于糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（DPN）等。
該Ⅱ期研究在受試者隨機后的第0、14、28天在患肢多點(diǎn)肌肉注射給藥，注射方法與同類(lèi)基因治療藥常見(jiàn)的所有受試者固定位點(diǎn)給藥方式不同，需通過(guò)血管照影定位病變血管及缺血區域，并根據患肢血管情況及解剖學(xué)上更有利于側支循環(huán)建立的肌肉定點(diǎn)給藥，這種方式相比固定位點(diǎn)給藥更有利于血管新生建立側支循環(huán)的機理。
CLI是下肢的動(dòng)脈粥樣硬化、血栓閉塞性脈管炎以及糖尿病下肢缺血等原因引起的肢體血流供應不足最為嚴重的缺血階段，主要的臨床表現為行走能力下降、靜息痛和潰瘍等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前世界范圍內尚無(wú)有效治療CLI的藥物問(wèn)世，臨床上主要通過(guò)外科經(jīng)皮介入及搭橋手術(shù)的方式進(jìn)行血管重建治療。據海外文獻報道，約有20~30%的患者因老年體弱、血管條件差、各種合并癥等原因無(wú)法接受外科血管重建治療，無(wú)有效治療的患者中直接面臨截肢的比率可達40%，1年的死亡率也超過(guò)20%。根據美國SAGE GROUP 2017年咨詢(xún)報告的預測，中國CLI患者數量達到560~630萬(wàn)人，且隨著(zhù)人口老齡化趨勢以及高血壓、高血脂、糖尿病及吸煙等暴露在相關(guān)疾病風(fēng)險的人群不斷增多，CLI患者數呈增長(cháng)趨勢，該領(lǐng)域存在著(zhù)顯著(zhù)的未滿(mǎn)足醫療需求。
該雜志同期發(fā)表了一篇題為《治療CLI的基因治療進(jìn)入臨床應用》的社論，對于該試驗結果給予了積極評價(jià)。作者認為：“CLI是一個(gè)重大的世界性健康問(wèn)題，在研藥品能在隨機、盲態(tài)、對照研究中得到確切的陽(yáng)性結果具有非常重要的意義，雖然在作用機理及臨床給藥策略等方面還有尚待驗證的問(wèn)題，本次發(fā)表的HGF裸質(zhì)粒基因治療研究結果給予那些臨床上無(wú)合適治療手段的患者帶來(lái)了希望”。
目前，該試驗藥物的Ⅲ期臨床研究已于2019年7月正式在組長(cháng)單位北京協(xié)和醫院?jiǎn)?dòng)，截至2019年底已陸續啟動(dòng)9家中心，試驗進(jìn)展順利
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