歲首展望
2019年FDA批準48款新藥、高調結束了21世紀第二個(gè)10年。這10年是制藥工業(yè)復蘇的10年，不僅新藥產(chǎn)出數量遠超第一個(gè)10年、而且很多新技術(shù)進(jìn)入成熟期。基因療法、細胞療法、RNAi、ASO、雙特異抗體、ADC這些2009年時(shí)還是科幻或非主流的技術(shù)現在已經(jīng)都有不止一個(gè)藥物上市，基因編輯、蛋白降解等當時(shí)做夢(mèng)也想不到的技術(shù)也已經(jīng)開(kāi)始了人體臨床試驗。2020年開(kāi)始的下一個(gè)10年同樣可能帶來(lái)現在還無(wú)法預測的顛覆性進(jìn)展。大量新技術(shù)的出現和快速成熟令很多以前無(wú)從下手的疾病有了治療希望，只要有足夠投人很多疾病治療都可能有顛覆性進(jìn)展。
但整個(gè)社會(huì )的支付能力不足以全力開(kāi)發(fā)所有理論可能藥物，支付部門(mén)必須決策有限資源用在哪些產(chǎn)品上。按照目前藥價(jià)多年持續增長(cháng)的趨勢看，這個(gè)矛盾下一個(gè)10年會(huì )更加激化。制藥工業(yè)一方面要提高成功率、降低新藥成本，另一方面也要設身處地地為支付部門(mén)著(zhù)想、不要讓支付者在面臨破產(chǎn)和向消費者交代之間為難。高價(jià)值是基礎，但也要考慮患者基數。如同一個(gè)照顧10個(gè)孩子的主婦，需要考慮有限的開(kāi)支是給每個(gè)孩子都買(mǎi)一個(gè)冰激凌還是給行動(dòng)不便的老六買(mǎi)一單車(chē)。雖然冰激凌和單車(chē)目前都有市場(chǎng)，但未來(lái)趨勢還是要關(guān)注。
具體到單個(gè)產(chǎn)品2020年最重要的大眾病產(chǎn)品應該是百健的AD藥物Aducanumab。Adu是少有在三期臨床產(chǎn)生陽(yáng)性結果的AD藥物、而AD是威脅最大的人類(lèi)疾病之一，但因多個(gè)類(lèi)似藥物失敗、Adu自己也有一個(gè)設計相同的三期臨床失敗，所以盡管FDA大門(mén)常打開(kāi)這個(gè)產(chǎn)品批準上市的機會(huì )還是很小。AZN的SLE藥物Anifrolumab雖然情況類(lèi)似，三期臨床一勝一負但因設計不同、機理負面 新聞較少所以上市機會(huì )大很多。NASH領(lǐng)域經(jīng)過(guò)2019年的洗禮后Elafibranor三期臨床將揭曉，根據二期臨床和相似藥物表現這個(gè)產(chǎn)品成功幾率較低。CKD是個(gè)被忽視的常見(jiàn)病，HIF-PJ抑制劑Vadadustat的三期臨床今年完成、根據公布的頂層數據看成功希望較大。尚無(wú)任何療法的自閉癥迎來(lái)第一個(gè)三期臨床，但鑒于我們對這個(gè)疾病了解有限Balovaptan成功幾率不大。
罕見(jiàn)病最受矚目的產(chǎn)品是安進(jìn)的Kras抑制劑AMG510，這個(gè)產(chǎn)品對Kras這個(gè)悍匪的打擊非常有效、如果生存收益得到驗證會(huì )增加對這個(gè)戰術(shù)的信心。安進(jìn)的BCMA/CD3雙抗AMG701也來(lái)勢兇猛，有望在MM這個(gè)擁擠的市場(chǎng)找個(gè)立足之地。ADC、雙抗雖然總應答率不如CAR-T，但中值PFS有時(shí)并不遜色、顯示穩定持續用藥的優(yōu)勢，可能威脅CAR-T這個(gè)曾經(jīng)被高度看好的平臺。血友病治療近年進(jìn)展迅速，BioMarin的A型基因療法Valrox有望今年上市。uniQure的B型基因療法AMT061三期臨床已經(jīng)招募全部患者，今年將公布第一批數據、成功機會(huì )較大。基因編輯是下一個(gè)重要前沿，體外基因編輯CTX001藥物早期臨床療效明顯，因有其它體外改造細胞療法先例所以成功機會(huì )較大。體內基因編輯藥物EDIT-101進(jìn)入臨床是個(gè)里程碑、但面臨的挑戰要大得多，最可能遇到一定障礙。PROTAC是小分子藥物最重要前沿，但因對生物過(guò)程干擾方式較為粗魯和選擇性問(wèn)題ARV110、471也可能遇到安全性問(wèn)題。
技術(shù)可及性和支付傾向性決定了藥廠(chǎng)要更加專(zhuān)科化，以前大藥廠(chǎng)橫跨十幾個(gè)治療領(lǐng)域的時(shí)代不復存在。雖然現在全球有5億糖尿病、10億高血壓患者，但這些慢性病已有不少效果不錯藥物、資本會(huì )繼續疏遠常見(jiàn)大眾病。跑的再快點(diǎn)的馬價(jià)值有限，消費者期待汽車(chē)的出現、而汽車(chē)最可能出現在單基因罕見(jiàn)病中。單基因疾病因目標明確也最適合各種高科技圍攻，雖然尚未出現的技術(shù)難以預測但未來(lái)幾年的新技術(shù)必然是圍繞選擇性調控變異發(fā)病基因或選擇性調控疾病組織的野生疾病相關(guān)蛋白。
新藥研發(fā)因其長(cháng)周期性轉型速度較慢，希望快速轉型的大藥廠(chǎng)會(huì )繼續通過(guò)收購調整戰略方向。繼2019年多家基因療法、RNAi技術(shù)企業(yè)被收購或達成戰略合作后，2020年CRISPR基因編輯、PROTAC蛋白降解、新型細胞療法如CAR-NK、雙特異抗體等技術(shù)可能成為大藥廠(chǎng)追逐的新目標。但這些新技術(shù)仍有大量細節需要完善，2019年小分子藥物有不俗表現、未來(lái)一段時(shí)間內仍會(huì )是新藥的重要支柱。今年是美國大選年，最可能會(huì )出臺一定限制藥價(jià)政策。美國患者可能不再是制藥業(yè)唯一VIP聽(tīng)眾，像足球一樣世界范圍疾病可能開(kāi)始受到更多重視。
世界在變化，今天開(kāi)始的下一個(gè)10年值得期待！
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