近日，來(lái)自伊朗科爾曼大學(xué)的Yaghoub Pourshojaei等科學(xué)家，報告了他們對于阿爾茲海默癥的治療藥衍生物的研究，報告稱(chēng)一種含苯氧乙基胺的化合物對乙酰膽堿酯酶有抑制作用，他們希望這個(gè)研究結果能對未來(lái)阿爾茲海默癥藥物的研究有些啟發(fā)。這項報告刊登在《Nature》雜志。
根據《2018年世界阿爾茲海默癥報告》，每三秒就會(huì )有一例新的阿爾茲海默癥（老年癡呆癥AD）病例出現，2018年約有5000萬(wàn)人患有老年癡呆癥，研究人員預計到20501年，這一數字將增加兩倍。老年癡呆癥占所有癡呆病例的三分之二以上，是2018年全球第五大死亡原因。與心血管疾病、癌癥和HIV相比，老年癡呆癥研究文獻的缺乏（從各大科學(xué)搜索引擎結果來(lái)看，阿爾茲海默癥數據明顯低于心血管疾病、癌癥和HIV），以及缺乏證實(shí)的人類(lèi)疾病的生理病理機制，導致老年癡呆的有效治療方法不足。
乙酰膽堿酯酶（AChE）是生物神經(jīng)傳導中的一種關(guān)鍵性酶，在膽堿能突觸間，該酶能降解乙酰膽堿，終止神經(jīng)遞質(zhì)對突觸后膜的興奮作用，保證神經(jīng)信號在生物體內的正常傳遞。乙酰膽堿是與記憶有關(guān)的物質(zhì)，中樞神經(jīng)的膽堿能系統在合成乙酰膽堿時(shí)需要酶參與，乙酰膽堿轉化酶是合成乙酰膽堿必需的酶。在老年癡呆時(shí)乙酰膽堿轉化酶水平降低，乙酰膽堿的合成、釋放減少，從而影響正常的記憶和認知功能，但有人發(fā)現老年癡呆時(shí)分解乙酰膽堿的酶也降低。
乙酰膽堿酯酶催化Aβ肽向聚集態(tài)的轉化，AChE的外周陰離子位點(diǎn)PAS參與了這一過(guò)程。多奈哌齊的催化活性位點(diǎn)CAS刺激AD患者腦內乙酰膽堿（ACh）的分解和突觸中ACh的消耗。Yaghoub Pourshojaei等研究合成了一系列含苯氧乙基胺的化合物，并檢測了這些化合物對電鰻和馬的乙酰膽堿酯酶、丁酰膽堿酯酶的活性抑制作用。然后采用分子動(dòng)力學(xué)方法研究了與人體內膽堿酯酶結合的最佳化合物，并與多奈哌齊進(jìn)行藥效比較。
這個(gè)研究設計、合成了一系列含苯氧乙基哌 啶、嗎啉側鏈的化合物，并檢測了它們對乙酰膽堿酯酶和乙酰膽堿酯酶的生物活性。最后鑒定出一種用于乙酰膽堿酯酶的小分子類(lèi)鉛化學(xué)物（化合物5c），該化合物對乙酰膽堿酯酶具有高度選擇性（未觀(guān)察到對高達100μm濃度的乙酰膽堿酯酶的抑制作用）。化合物傾向于比CAS更有效地抑制AChE的PAS位點(diǎn)。
AChE和BuChE抑制劑是帕金森病、重癥肌無(wú)力、葡萄糖瘤甚至自閉癥等其他疾病的候選分子靶點(diǎn)之一。膽堿酯酶抑制劑在這些疾病的藥理學(xué)分析中的未來(lái)應用可能揭示這些分子的其他潛在能力。
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