最近，多個(gè)進(jìn)展值得特別關(guān)注，其一2019年國家醫保談判目錄；其二2019-EMSO Aisa年會(huì )(尤其IMbrave150)；其三基因療法valoctocogene roxaparvovec；其四GIVLAARI (givosiran)的美國獲批；其五**分裂癥突破性療法KarXT；其六HER2突破性療法ZW25；其七NC318。
筆者在過(guò)往的文章中也曾談過(guò)國家醫保談判目錄、IMbrave150、givosiran、ZW25等，本文關(guān)注其四GIVLAARI (givosiran)。
數據來(lái)源：Alnylam
2019年11月20日，GIVLAARI (givosiran) 的美國獲批上市打破了一天的平靜，雖然藥物獲批早在意料之中，但是藥物獲批背后所蘊藏價(jià)值非同一般，GIVLAARI (givosiran) 是首個(gè)采用ESC-GalNAc遞送技術(shù)的RNAi藥物，藥物的獲批上市揭開(kāi)ESC-GalNAc靶向修飾技術(shù)時(shí)代，RNA技術(shù)邁入新的發(fā)展階段，正如Alnylam公告中所講：
"GIVLAARI Becomes Second RNAi Therapeutic from Alnylam Approved by FDA in Last 16 Months and First-Ever Approval for a GalNAc-Conjugate RNA Therapeutic, a Landmark in Advancement of Precision Genetic Medicines"
數據來(lái)源：Alnylam[1]
RNAi介導的基因沉默機制發(fā)現于1998年，2006年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎授予RNAi的發(fā)現者Fire & Mello.
數據來(lái)源: 諾貝爾官網(wǎng)
Alnylam是RNAi療法的大神級玩家，2018年，全球首個(gè)RNAi治療藥物Onpattro (patisiran) 獲批上市，帶領(lǐng)我們成功進(jìn)入RNAi時(shí)代，Alnylam將這一諾獎級理論成功應用于臨床實(shí)踐，其中意義不言而喻，同時(shí)不可忽視的是有效遞送是核酸類(lèi)藥物的靈魂之一。
一．GIVLAARI (givosiran) 的特別之處：ESC-GalNAc靶向修飾技術(shù)
GIVLAARI (givosiran) 獲批上市是基于一項關(guān)鍵3期臨床試驗數據ENVISION (NCT03338816)。本文不再介紹ENVISION詳細數據以及急性肝卟啉病，詳見(jiàn)《Givosiran：罕見(jiàn)病急性肝卟啉病RNAi療法公布重磅3期臨床數據》
Givosiran屬于一種RNAi類(lèi)核酸藥物，正如上文所提及，有效遞送是核酸類(lèi)藥物的靈魂之一，納米粒遞送技術(shù)、核酸修飾等等，因此，不同遞送技術(shù)平臺代表著(zhù)Alnylam，Ionis，Moderna的核心競爭力，截至目前，Alnylam，Ionis是領(lǐng)域內商業(yè)化最為成功的兩家企業(yè)。
具體到GIVLAARI (givosiran)，藥物的遞送不同于Onpattro (patisiran)的納米粒遞送，GIVLAARI (givosiran) 依賴(lài)于A(yíng)lnylam開(kāi)發(fā)的GalNAc靶向修飾技術(shù)。
RNAi藥物的核心特點(diǎn)[2]
納米粒遞送 vs. GalNAc靶向遞送[2]
GalNAc靶向遞送 vs. 納米粒遞送RNAi藥物：
成分更為均一穩定；
RNA雙鏈修飾更加便利；
GalNAc靶向修飾技術(shù)核心原理[2]
![GalNAc靶向修飾技術(shù)核心原理[2]](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2019_12/Mimg_1912311130536154.png)
技術(shù)核心：
" RNA雙鏈的有義鏈偶聯(lián)3分子N-acetylgalactosamine (N-乙酰半乳糖胺，GalNAc)；
" GalNAc可與Asialoglycoprotein Receptor (ASGPR) 結合；
" 肝細胞表面高表達ASGPR，并且處于動(dòng)態(tài)循環(huán)狀態(tài)(15min一個(gè)周期)；
GalNAc靶向修飾技術(shù)的進(jìn)展：第3代即將進(jìn)入臨床
GalNAc靶向修飾技術(shù)也是在不斷發(fā)展成熟的，獲批上市的GIVLAARI (givosiran) 屬于第2代。
GalNAc靶向修飾技術(shù)發(fā)展[2-3]
![GalNAc靶向修飾技術(shù)發(fā)展[2-3]](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2019_12/Mimg_1912311130234709.png)
從上圖中我們能夠發(fā)現GalNAc靶向修飾技術(shù)革新的核心點(diǎn)在于：
" RNAi雙鏈穩定性；
" 弱化Off-target效應；
" 增加特異性和治療指數；
" 降低肝**；
二．RNAi療法的大神級玩家Alnylam：寫(xiě)在R&D日
2019年10月22日，Alnylam召開(kāi)了一年一度的2019年R&D日，恰逢GIVLAARI (givosiran)，2019年R&D日中，Alnylam秀出了激動(dòng)人心的pipeline[1]。
數據來(lái)源：Alnylam
疾病領(lǐng)域擴張：覆蓋至中樞神經(jīng)疾病以及眼科疾病[1]
![疾病領(lǐng)域擴張：覆蓋至中樞神經(jīng)疾病以及眼科疾病[1]](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2019_12/Mimg_1912311130632206.png)
公司業(yè)務(wù)全球擴張[1]
最近2-3年，筆者認為值得期待的是：
Lumasiran, Vutrisiran, 以及合作開(kāi)發(fā)項目Fitusiran, Inclisiran，預計2020 -2023年均將先后獲批上市。
結束語(yǔ)
本文并沒(méi)有詳細梳理核酸遞送技術(shù)，事實(shí)上，納米粒遞送技術(shù)或是RNAi雙鏈的修飾還是有很大差別的，筆者希望在之后的文章中再做闡述。本文實(shí)際上只是借助GIVLAARI (givosiran) 獲批上市和Alnylam的2019R&D日，非常簡(jiǎn)單得描述了GalNAc靶向修飾技術(shù)的幾個(gè)核心關(guān)鍵點(diǎn)，公司pipeline，均沒(méi)有深入討論，僅為拋磚引玉。
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