本周要點(diǎn)

       本周新藥數據共7個(gè)，其中神經(jīng)2個(gè)，血液2個(gè)，腫瘤2個(gè)，代謝1個(gè)

       Allergan的CGRP小分子受體拮抗劑獲批治療偏頭痛，這是這是FDA批準的第一款口服CGRP受體拮抗劑。CGRP通路是經(jīng)典的偏頭痛研發(fā)通路，MNCs在大分子和小分子賽道都嘗試進(jìn)行突破，此前小分子由于肝 臟**導致研發(fā)進(jìn)程一度中止，相反大分子有3款抗體藥物獲得FDA的批準，包括諾華和安進(jìn)共同開(kāi)發(fā)的Aimovig、梯瓦的Ajovy，以及禮來(lái)的Emgality，這些抗體由于半衰期很長(cháng)，可以每月，甚至每三個(gè)月一次注射就能夠有效減少患者的偏頭痛的發(fā)作次數。Allergan的Ubrelvy是新一代的小分子CGRP受體拮抗劑，從目前看其結構有效地解決了肝 臟**的問(wèn)題，最終在小分子CGRP領(lǐng)域成功破冰。

        韓美藥業(yè)波奇替尼公布治療NSCLC第一隊列的臨床數據，研究未能達到總響應率的預定主要終點(diǎn)，115名患者的總體響應率ORR僅14%，這直接導致合作伙伴Spectrum股價(jià)盤(pán)前暴跌50%。在NSCLC中，EXON 20插入突變的突變率在7%以上，但一直在無(wú)藥可醫的狀態(tài)，即使是奧希替尼也束手無(wú)策，2018年WCLC波奇替尼公布針對該突變類(lèi)型患者的ORR為43%，相當驚艷，雖然副作用比較大，但仍然讓眾人期待不已，沒(méi)想到多中心的ORR出現斷崖式的下跌。韓美此前與禮來(lái)、賽諾菲、BI、羅氏、強生、再鼎都有合作，授權產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，但幾乎都以慘敗告終，目前已被視為坑王。國內目前還有數家企業(yè)與韓美聯(lián)合開(kāi)發(fā)雙特異抗體，未來(lái)得小心了。

       藥物研發(fā)動(dòng)態(tài)

       Seattle Genetics HER2 TKI向FDA遞交NDA

       公司

       Seattle Genetics宣布已向FDA遞交其HER2特異性口服TKI tucatinib的NDA，用于與曲妥珠單抗（trastuzumab）和卡培他濱（capecitabine）聯(lián)用，治療不可切除的局部晚期或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者

       藥物機理

       Tucatinib是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，對HER2具有高選擇性，但對同屬人表皮生長(cháng)因子受體家族的EGFR沒(méi)有明顯抑制作用

       入組標準與實(shí)驗設計

       隨機雙盲含活性對照，旨在比較tucatinib聯(lián)合標準治療藥物曲妥珠單抗和卡培他濱，與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)用相比，在治療局部晚期不可切除或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中的療效與安全性

       結果

       加入tucatinib的三聯(lián)組合療法顯著(zhù)提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），與活性對照組相比，將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低46%。與對照組相比，三聯(lián)療法還改善了患者的總生存期（OS），將患者死亡風(fēng)險降低了34%

       韓美藥業(yè)的波奇替尼在NSCLC的臨床實(shí)驗中，研究未能達到總響應率的預定主要終點(diǎn)

       公司

       韓美藥業(yè)和spectrum公布Poziotinib治療NSCLC第一隊列的臨床數據，未達到臨床終點(diǎn)，Spectrum股價(jià)盤(pán)前暴跌50%。韓美在國內的合作公司綠葉制藥反饋，該項目的合作已終止。

       藥物機理

       波奇替尼主要用于治療exon 20插入突變的NSCLC，該人群約占NSCLC人群的7%以上。

       入組標準與實(shí)驗設計

       MD Anderson癌癥中心開(kāi)展了一項多中心II期試驗，納入了115名腫瘤患者。

       結果

       115名患者的總體響應率ORR僅14%，疾病控制率68.7%，均遠低于此前公布的數據（2018年WCLC公布ORR為43%，DCR為90%）。

       Allergan CGRP受體拮抗劑獲批治療偏頭痛

       公司

       FDA宣布批準Allergan的降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體拮抗劑Ubrelvy（ubrogepant）上市，用于急性治療偏頭痛，這是FDA批準的第一款口服CGRP受體拮抗劑

       藥物機理

       Ubrelvy是一款新一代小分子CGRP受體拮抗劑，三叉神經(jīng)系統釋放的CGRP是觸發(fā)偏頭痛發(fā)作的“開(kāi)關(guān)”，它通過(guò)抑制CGRP受體從而發(fā)揮作用，其結構不同于上一代小分子拮抗劑，有效地解決了肝 臟**的問(wèn)題

       入組標準與實(shí)驗設計

       共入組1439名偏頭痛患者，進(jìn)行隨機雙盲含安慰劑對照的臨床試驗，對其有效性和安全性進(jìn)行評估

       結果

       接受Ubrelvy治療的患者在接受治療后兩小時(shí)內達到無(wú)痛和其它偏頭痛主要癥狀消失的比例都顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組

       FibroGen低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑遞交NDA

       公司

       FibroGen宣布已經(jīng)向FDA遞交了該公司與安斯泰來(lái)和阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)的低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）羅沙司他（roxadustat）的新藥申請（NDA），治療因慢性腎病而引起貧血的透析/非透析患者

       藥物機理

       Roxadustat是治療腎性貧血的口服小分子低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），通過(guò)模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸來(lái)抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，從而達到糾正貧血的目的

       入組標準與實(shí)驗設計

       3期臨床，入組全球范圍內1萬(wàn)多名患者，與標準療法阿法依泊汀對比，評估有效性和安全性

       結果

       與標準療法阿法依泊汀相比，roxadustat對透析患者的臨床獲益和副作用沒(méi)有顯著(zhù)差別。對于未接受透析治療的腎性貧血患者而言，roxadustat可以使患者獲得顯著(zhù)的臨床療效，有效糾正和維持腎性貧血患者血紅蛋白水平

       低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）作用機理

       衛材食欲素受體拮抗劑Dayvigo獲批上市

       公司

       衛材食欲素受體拮抗劑Dayvigo獲FDA批準上市，治療失眠

       藥物機理

       Dayvigo（lembroexant）是一款食欲素（orexin）受體拮抗劑。食欲素是下丘腦分泌的一種神經(jīng)肽，在維持覺(jué)醒中起到重要作用。同通過(guò)阻斷食欲素A和食欲素B與食欲素受體1（OXR1）和食欲素受體2（OXR2）的相互結合，Dayvigo可以抑制覺(jué)醒，從而治療失眠的多種癥狀

       入組標準與實(shí)驗設計

       關(guān)鍵性3期研究，在總計約2000名成人失眠患者中評估了Dayvigo與對照藥物和安慰劑相比的療效

       結果

       Dayvigo在主觀(guān)和客觀(guān)評價(jià)方面，均顯示出與安慰劑相比，在入睡和睡眠維持方面的統計學(xué)顯著(zhù)性?xún)?yōu)勢

       BioMarin Pharmaceutical血友病基因療法在美國遞交上市申請

       公司

       BioMarin Pharmaceutical公司宣布，已向美國FDA遞交了其基因療法valoctocogene roxaparvovec的生物制品許可申請（BLA），治療A型血友病成年患者

       藥物機理

       Valoctocogene roxaparvovec是一種使用AAV5病毒載體遞送表達因子VIII的轉基因的基因療法，該療法已經(jīng)獲得美國FDA授予的突破性療法認定和歐盟授予的PRIME藥品認定，以及EMA和FDA授予的孤兒藥資格

       入組標準與實(shí)驗設計

       3期臨床試驗的中期數據分析，以及1/2期臨床試驗的最新3年療效數據

       結果

       在1/2期臨床試驗中接受一次劑量為6e13 vg/kg的基因療法治療的患者，在接受治療后第三年，年出血率（ABR）和使用因子VIII的需求繼續得到控制。在接受治療的3年過(guò)程中，ABR和因子VIII使用率都平均下降96%。患者不再需要預防性因子VIII注射

       接受不同劑量基因療法治療的A型血友病患者ABR數據

       口服糖尿病療法關(guān)鍵性3期試驗數據積極，明年遞交監管申請

       公司

       Poxel SA與日本住友制藥（Sumitomo Dainippon Pharma）公司聯(lián)合宣布，其糖尿病創(chuàng )新療法imeglimin，在治療2型糖尿病患者的3期臨床試驗TIMES 2中，達到主要療效終點(diǎn)

       藥物機理

       imeglimin是全球首款glimin類(lèi)藥物。它具有全新的作用機制。Poxel的科學(xué)家們認為，線(xiàn)粒體功能失調是糖尿病的原因之一，imeglimin通過(guò)改善線(xiàn)粒體的生物能學(xué)（mitochondrial bioenegetics），有望逆轉這一疾病的潛在根源

       入組標準與實(shí)驗設計

       旨在評估imeglimin作為單藥療法，或與目前已獲批的多款降糖療法聯(lián)用（包括DPP-4抑制劑，SGLT2抑制劑，GLP-1受體激動(dòng)劑，雙胍類(lèi)藥物等等），治療2型糖尿病患者的療效與安全性

       結果

       無(wú)論imeglimin作為單藥療法，還是與其它降糖療法聯(lián)合，都能使患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平得到顯著(zhù)降低

       其他資訊

       Intra-Cellular Therapies公司宣布Caplyta（lumateperone）已經(jīng)被美國FDA批準用于治療成人**分裂癥。Caplyta是一種“first-in-class”強力血清素5-HT2A受體拮抗劑，同時(shí)它是多巴胺受體磷蛋白調節劑（DPPM）。Caplyta的療效在兩個(gè)含安慰劑對照的臨床試驗中得到證實(shí)，顯示為在陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）總分上與安慰劑相比，有統計學(xué)意義的顯著(zhù)改善

       Bridge Biotherapeutics公司宣布，該公司已經(jīng)向美國FDA和韓國食品藥品安全部（Ministry of Food and Drug Safety, MFDS）遞交IND申請，申請啟動(dòng)檢驗BBT-176的1/2期臨床研究。BBT-176是一款創(chuàng )新EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），它的設計旨在抑制攜帶C797S突變的EGFR

       百濟神州的PD-1抗體替雷利珠單抗的審批狀態(tài)已變成”審批完成-待制證“狀態(tài)，上市獲批指日可待。當前我國已經(jīng)批準了 6 家PD-1單抗，2 家進(jìn)口，4 家國產(chǎn)。分別為百施美的Opdivo、默沙東的Keytruda、信達生物的達伯舒、恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗、君實(shí)生物的拓益和百濟神州的替雷利珠單抗

       我國原創(chuàng )治療阿爾茨海默病新藥九期一甘露特鈉膠囊，代號：GV-971）終于正式在國內上市，單盒藥物定價(jià)為895元人民幣（規格：150mg*14粒*3板）。患者可憑醫生處方，在全國各大專(zhuān)業(yè)藥房（DTP藥房）購買(mǎi)