多年來(lái)，由于傳統抗生素的大量使用，近年來(lái)細菌耐藥性已成為全球性的公共衛生問(wèn)題。尤其是，細菌之間耐藥基因的傳遞導致了多重耐藥細菌甚至超級細菌的出現，這使人類(lèi)面臨著(zhù)不利的局面。
噬菌體概況
噬菌體（bacteriophage）是一類(lèi)以細菌為寄主的病毒，故也稱(chēng)為細菌病毒，分為溫和性與烈性噬菌體兩大類(lèi)。在大多數的原核生物中都可以發(fā)現噬菌體的存在，目前已有近2900種（株）噬菌體可通過(guò)電鏡觀(guān)察到，其中大腸桿菌是最深入研究的一種寄主。
噬菌體與傳統的抗生素治療方案相比，在臨床治療上具有更多潛在的優(yōu)勢與價(jià)值，包括噬菌體具有高度的寄主特異性、復制能力、副作用極小和無(wú)殘留等特點(diǎn)。
表1 噬菌體區別于傳統抗生素的特點(diǎn)和臨床價(jià)值
國內外噬菌體研發(fā)行業(yè)發(fā)展現狀
1.國外噬菌體研發(fā)行業(yè)發(fā)展現狀
美國FDA的“兩次批準”事件標志了世界最大醫藥市場(chǎng)開(kāi)放噬菌體監管途徑。基于噬菌體藥物的特殊性和安全性，FDA并不要求企業(yè)在臨床申報時(shí)提交噬菌體藥物的毒理試驗和動(dòng)力學(xué)研究數據。
圖1 FDA批準噬菌體相關(guān)臨床試驗
2017年，FDA關(guān)于噬菌體療法的研討會(huì )的記錄中提到，將考慮把噬菌體藥物納入類(lèi)似于**的監管方式中，即允許產(chǎn)品在必要時(shí)（如出現耐藥性）進(jìn)行一些噬菌體組成的增改，無(wú)需重新進(jìn)行臨床試驗及申報。若該監管方式得以實(shí)現，噬菌體將比傳統抗生素更具優(yōu)勢，即成為一種可快速進(jìn)化以應對對原始配方產(chǎn)生抗藥性的細菌藥物。FDA在除常規監管途徑外，已多次向噬菌體藥物提供了綠色通道，以用于緊急情況下的臨床使用。
歐洲EMA認為任何現有的藥物監管途徑均不適用于噬菌體治療，需要專(zhuān)門(mén)的噬菌體治療監管途徑，總體歐洲對噬菌體態(tài)度更加開(kāi)放和樂(lè )觀(guān)。歐盟先前已資助了一項跨國噬菌體治療多中心臨床研究計劃（Phagoburn計劃），法國、比利時(shí)和荷蘭的科學(xué)家也對感染了綠膿桿菌和大腸桿菌的燒傷患者進(jìn)行了噬菌體治療的臨床試驗。另從EMA在2015年6月舉行的噬菌體治療應用研討會(huì )上可以看出，EMA鼓勵藥物開(kāi)發(fā)商和監管機構繼續就監管框架如何提供支持與提供適當的靈活性來(lái)定義即將進(jìn)行的噬菌體試驗和研究。
由于監管途徑清晰，開(kāi)放和完善的溝通機制，國外在噬菌體或噬菌體裂解酶領(lǐng)域（屬于酶類(lèi)生物制藥，監管路徑相對清晰）的研發(fā)公司相當多。國外噬菌體公司的治療范圍較廣，包括系統性感染、皮膚感染和胃腸道感染等領(lǐng)域。此外，許多公司在合作和融資領(lǐng)域都非常活躍，并繼續受到投資者和大型制藥公司的關(guān)注。
表2 歐美國家噬菌體研發(fā)領(lǐng)域公司概況
2.我國行業(yè)發(fā)展現狀
由于國內對噬菌體藥物的監管法規尚不完善，因此國內尚未開(kāi)展噬菌體治療的臨床試驗。相比之下，根據公開(kāi)信息，目前在國內只有大連漢信、菲吉樂(lè )科和上海高科等少數公司在開(kāi)發(fā)人類(lèi)噬菌體藥物。此外，除菲吉樂(lè )科外，基本沒(méi)有研發(fā)進(jìn)展的披露。下表列出了這些公司的基本情況：
表3 國內噬菌體藥物研發(fā)公司概況
噬菌體技術(shù)應用發(fā)展方向
1.雞尾酒制劑
嚴格的宿主特異性是噬菌體治療的優(yōu)勢，但是抗菌譜太窄會(huì )導致需要在使用前對細菌進(jìn)行測試，并且可能會(huì )增加細菌對噬菌體的抵抗力，因此噬菌體的臨床應用在很大程度上受到了限制，這在單一噬菌體制劑中尤為明顯。
而雞尾酒（由多種不同抗菌譜的噬菌體制成的混合制劑）可以有效地擴展產(chǎn)品的抗菌譜。噬菌體雞尾酒療法已在喬治亞州的Eliava噬菌體治療中心和波蘭Wroclaw的噬菌體治療中心使用了數十年。近年來(lái)許多文獻報道了關(guān)于雞尾酒療法的臨床試驗和動(dòng)物實(shí)驗，大部份試驗結果表明，這種應用噬菌體的方法克服了單個(gè)噬菌體抗菌譜窄的缺點(diǎn)，并減少了耐藥性的發(fā)生，具有良好的應用價(jià)值，是目前噬菌體治療的主要發(fā)展方向之一。
2.聯(lián)合抗生素使用
噬菌體具有與抗生素截然不同的殺菌機制。根據大量文獻報道，抗生素與噬菌體的聯(lián)合使用可產(chǎn)生協(xié)同作用，恢復耐藥菌對抗生素的敏感度，并降低耐藥菌的存活率。多項動(dòng)物實(shí)驗的結果表明，接受抗生素與噬菌體聯(lián)合治療的感染動(dòng)物存活率遠高于僅接受抗生素治療的動(dòng)物。這些發(fā)現表明，噬菌體可能更適合與抗生素聯(lián)合使用。此外，與單獨使用噬菌體相比，這種使用方法在給藥前對細菌鑒定的依賴(lài)性較小。此外，在臨床試驗方案的設計中，監管機構和醫療機構可能更加認可這種藥物定位。
3.基因編輯
近年來(lái)，隨著(zhù)基因編輯，測序，分子生物學(xué)等技術(shù)的飛速發(fā)展，人們可以在遺傳學(xué)水平上對噬菌體進(jìn)行全面的編輯、解析甚至是合成噬菌體，對噬菌體的了解不再是簡(jiǎn)單的生化特性和形態(tài)觀(guān)察。目前，CRISPR-Cas，YAC和BRED等許多技術(shù)都可以實(shí)現噬菌體編輯。噬菌體宿主譜的擴展或改變可以通過(guò)改造遺傳學(xué)達成。
基因編輯還可以賦予噬菌體多種特性，包括控制裂解和復制的速度以便更好的控制細菌內毒素的釋放，和增強噬菌體在生物體內的生存能力。但是，由于各國對轉基因技術(shù)的態(tài)度不同，在一些國家或地區，基因編輯噬菌體可能在監管途徑和醫學(xué)接受方面遇到一些挑戰，或者至少需要一些額外的數據支持。這也意味著(zhù)它們的使用可能要遵守更嚴格的監管。
4.噬菌體的活性物質(zhì)
感染末期是噬菌體達到殺菌作用的關(guān)鍵環(huán)節，因為它可以通過(guò)裂解酶將宿主細菌裂解。內溶素(endolysin)可以特異性地作用于細菌細胞壁，是目前應用和研究最多的噬菌體裂解酶之一。與噬菌體相比，裂解酶具有易于靶向，細菌抵抗力小，不可增殖等差異。而且，其監管途徑也比噬菌體更為明確。
近年來(lái)，內溶素已被用于預防和治療各種細菌感染。隨著(zhù)修飾技術(shù)的進(jìn)步，以及對裂解酶作用機制和結構的深入研究，裂解酶也有望成為噬菌體一種有價(jià)值的應用形式。
小結
綜上所述，隨著(zhù)全球耐藥菌威脅的加劇，作為一種已久的非主流細菌感染控制方法，噬菌體正逐漸回歸到人們的視線(xiàn)，并有望成為抵抗這種威脅的有力手段。噬菌體療法研發(fā)公司也有望成為下一個(gè)投資熱點(diǎn)。在國內外專(zhuān)注于噬菌體治療的公司中，盡管治療領(lǐng)域和技術(shù)路線(xiàn)有所不同，但由于噬菌體研發(fā)公司通常具有平臺性質(zhì)，因此它們可以依靠編輯技術(shù)或噬菌體庫來(lái)擴展管線(xiàn)和適應癥。
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