近日，東京大學(xué)Ayako Suzuki等人在《Nature》發(fā)表報告稱(chēng)構建了肺癌細胞對一系列化合物反應的多組學(xué)目錄。這項研究旨在研究所產(chǎn)生的多組學(xué)圖譜及其分層策略，將有助于抗癌藥物更合理、更有效的開(kāi)發(fā)。
癌癥需要臨床測序分析確定基因型，然后對這些突變作為分子靶向藥物的潛在靶點(diǎn)進(jìn)一步分析。例如，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（gefitinib和erlotinib）和ALK抑制劑（crizotinib）分別用于EGFR突變和ALK突變的患者。現在適合大部分癌癥的基因組突變模式的治療方法已經(jīng)成功，但是約30%的肺腺癌患者不能接受這種治療方法，因為沒(méi)有合適的分子靶向藥物。為了克服這一缺點(diǎn)，全球的科學(xué)家們正在密集利用積累的基因組、表觀(guān)基因組和細胞及其分子網(wǎng)絡(luò )的轉錄活性的知識用于研究（例如DNA元素百科全書(shū)（ENCODE）數據庫）。
事實(shí)上，用于癌癥研究的細胞系的組學(xué)信息已經(jīng)迅速積累起來(lái)。通過(guò)使用癌細胞系的數據，許多研究揭示了基因型和表型之間的聯(lián)系的細節。但是，在一些大規模的藥物篩選項目中，即使考慮到表觀(guān)基因組靶向藥物，也沒(méi)有完全實(shí)現對不同層次的組學(xué)信息（包括表觀(guān)基因組狀態(tài)和干擾）的系統整合。事實(shí)上，癌癥細胞的高度多樣的表型，可能是由轉錄體和表觀(guān)基因組的不同原因介導的，這些表型根據患者的原始特征和腫瘤分期而變化。因此，如果不了解這些變異，就不可能開(kāi)發(fā)出有效的抗癌藥物。
Ayako Suzuki等人的研究選擇了95個(gè)化合物，它們代表了注釋良好的批準藥物和各種分子靶向藥物，包括表觀(guān)遺傳藥物和批準的受體酪氨酸激酶抑制劑，研究了由代表性藥物引起的轉錄和表觀(guān)基因組變化。一開(kāi)始測量了每個(gè)藥物處理細胞后的存活率，對肺腺癌細胞株的多組學(xué)及表型進(jìn)行分析，然后通過(guò)基因共表達網(wǎng)絡(luò )分析識別基因表達模塊，發(fā)現了抗氧化應激反應模塊，該模塊包含158個(gè)基因，以NFE2L2為中心，由KEAP1-和NFE2L2突變癌的轉錄體特征代表。（在肺腺癌細胞中，NFE2L2的激活或其負性調節因子KEAP1的丟失經(jīng)常發(fā)生）。
為了評估控制該模塊的臨床效果，研究人員重新分析了TCGA數據集。在一組抗氧化應激反應模塊活性高的癌癥（128例，25%）中，觀(guān)察到明顯的預后不良。然后進(jìn)一步分析了其他癌癥類(lèi)型，并在肺癌和食管癌（198例和35例，分別為39%和19%）中發(fā)現了相同的轉錄失調，表明該模塊在癌癥中的重要性。因此，有效的藥物干預策略可能具有廣泛的臨床意義。
Ayako Suzuki等人使用Auranofin對抗氧化應激反應模塊進(jìn)行藥物干預，研究發(fā)現Auranofin可能通過(guò)調節NFE2L2的某些靶基因與該模塊相關(guān)，但是不足以調節該模塊。進(jìn)一步研究通過(guò)BED抑制劑部分調節抗氧化應激反應模塊，得出該模塊與KEAP1-NFE2L2的失調、抗氧化通路的代謝特征和Auranofin的敏感性有關(guān)，并且可以通過(guò)表觀(guān)遺傳抑制劑部分調節。
體內癌癥經(jīng)常表現出顯著(zhù)的差異，盡管它們的驅動(dòng)突變是相同的。根據不同癌癥類(lèi)型獨特的多組學(xué)和表型特征，可能需要不同的治療策略。為了為每一種癌癥亞型開(kāi)發(fā)一種新藥，應選擇合適的細胞系作為模型。因此，根據基因表達調控對癌癥進(jìn)行重新分類(lèi)，以及根據其基因組突變模式使用當前的簡(jiǎn)單分類(lèi)方案，應該提供有關(guān)致癌和腫瘤進(jìn)展機制的線(xiàn)索，這些機制是藥理學(xué)研究的目標。
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