【新聞事件】：今天Spectrum Pharmaceuticals （SPPI）公布了其外顯子20插入變異EGFR抑制劑poziotinib在一個(gè)叫做ZENITH20的二期臨床部分結果。這個(gè)試驗共有554位外顯子20插入EGFR激活變異肺癌患者參加，共有7組患者包括一、二線(xiàn)外顯子20插入EGFR變異、對Osimertinib耐藥變異、EGFR或HER2激活變異等人群。今天公布的是第一組患者（二線(xiàn)）數據，115位患者有17例出現應答、中值應答時(shí)間7.4個(gè)月。這比投資者預期的40%左右應答率相差較多，今天SPPI下滑60%。
【藥源解析】：Poziotinib本是韓國生物技術(shù)公司韓美研發(fā)，中國權益被綠葉收購、中韓以外權益則被SPPI收購。這個(gè)產(chǎn)品最早是按HER2抑制劑開(kāi)發(fā)，本來(lái)是要與Tykerb類(lèi)似用于乳腺癌。后來(lái)安德森醫學(xué)中心的科學(xué)家發(fā)現這個(gè)化合物對外顯子20插入變異EGFR活性不錯，并說(shuō)服SPPI將這個(gè)產(chǎn)品轉向有這類(lèi)變異的肺癌。在一個(gè)單中心早期臨床試驗中Poziotinib產(chǎn)生43%應答率，武田的同類(lèi)藥物TAK-788今年ASCO公布的早期臨床數據也顯示43%應答率。盡管大家預期人群擴大、參與中心增加會(huì )降低應答率，但今天的15%應答率還是令投資者大失所望。去年P(guān)oziotinib申請突破性藥物被拒SPPI已經(jīng)大跌一次，今天可謂雪上加霜。
EGFR是常見(jiàn)的變異腫瘤驅動(dòng)基因之一，但目前為止EGFR抑制劑只對肺癌的EGFR變異人群效果不錯、其它腫瘤即使有EGFR變異也效果輕微。EGFR變異有多種，包括胞外區和胞內激酶區變異。激酶區又有外顯子19缺失、外顯子20插入、L858R點(diǎn)突變等變異，患者使用一二代EGFR抑制劑還會(huì )產(chǎn)生T790M點(diǎn)突變、需要三代EGFR藥物控制。現在上市的EGFR抑制劑對外顯子20插入型變異效果不佳，所以這個(gè)人群治療是個(gè)未滿(mǎn)足醫療需求。這類(lèi)變異占肺癌的5-10%、美國約有7000患者，與ALK頻率類(lèi)似。外顯子20插入型占HER2變異的絕大多數，但肺癌只有3%患者有HER2變異。除了武田和SPPI的這兩個(gè)藥物，Rain Therapeutics的tarloxotinib、Otsuka的TAS6417也在臨床開(kāi)發(fā)中、但相對落后。
Poziotinib號稱(chēng)是EGFR/HER2/HER4抑制劑，化學(xué)結構上與第一個(gè)EGFR/HER2雙抑制劑Tykerb為同一母核，但有兩個(gè)重要區別。一是分子較小、可以與位阻較大的外顯子20插入型EGFR結合，而Tykerb只能與野生型EGFR結合。二是含有一個(gè)可以形成共價(jià)鍵的反應基團，是個(gè)不可逆抑制劑。Tykerb只批準用于HER2擴增乳腺癌，在肺癌幾乎沒(méi)有活性。所以治療肺癌Poziotinib的HER2活性對于同時(shí)EGFR變異人群有多大幫助不好說(shuō)，當然在3%的HER2變異肺癌人群可能有一定優(yōu)勢、但這類(lèi)患者可能又不需要EGFR活性。HER2、EGFR同根共祖、高選擇性抑制劑不容易找到，所以有時(shí)廠(chǎng)家遇到低選擇性藥物只好包裝成多靶點(diǎn)藥物打包賣(mài)。Poziotinib對于T790M變異EGFR活性也很低。
現在抗癌藥越來(lái)越精準化，不僅廣譜藥物越來(lái)越少，即使同一靶點(diǎn)也要根據不同變異、在不同組織設計不同藥物。小分子EGFR抑制劑只對部分激酶區變異的肺癌有效、EGFR抗體只對部分胞外區變異的CRC有效、GBM常見(jiàn)的EGFRvIII型變異尚無(wú)有效藥物，而EGFR/HER2抑制劑只對HER2擴增、EGFR野生乳腺癌有效。腫瘤藥物都會(huì )產(chǎn)生耐藥，針對同一靶點(diǎn)耐藥變異又需要另一類(lèi)設計，如三代EGFR抑制劑可以與T790M結合、三代EGFR藥物耐藥現在尚無(wú)臨床驗證過(guò)的有效療法。精準醫學(xué)對癥下藥提高了療效、降低了**，但不可避免地縮小了適用人群、這間接增加了新藥成本。藥物已不是過(guò)去的藥物，藥價(jià)也自然不是過(guò)去的藥價(jià)。
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