慢性心力衰竭（CHF，簡(jiǎn)稱(chēng)“慢性心衰”）是由各種病因引起心室充盈和射血功能受損，最終導致心室泵血功能低下的疾病，它是冠心病、高血壓、心臟瓣膜病、糖尿病等疾病的嚴重和終末階段。這種被稱(chēng)為“心臟病最后戰場(chǎng)”的疾病，發(fā)病率和致死率都極高，并且預后不良，已經(jīng)成為目前嚴重威脅人類(lèi)健康的疾病之一。
據估算，我國成年人心衰患病率為0.9%，全國共有超過(guò)1000萬(wàn)心衰患者，約50%患者在診斷5年后死亡，致死率是乳腺癌、腸癌等癌癥的2~3倍。此外，心衰是引發(fā)患者住院的最主要原因，患者平均每年住院2.4次，全球每年花費在心衰上的資金為1080億美元，其中住院費用占治療費用的60%-70%。
由于心衰是多種病因造成的綜合征，治療難度非常大。一個(gè)世紀以來(lái)，人們嘗試了各種方式強化壞死殘余心肌細胞收縮和舒張能力，也試著(zhù)通過(guò)增加排尿、擴張血管的辦法來(lái)減輕病變了的心臟的工作負荷，這些治療方案雖不完善，卻是心衰患者僅有的生命燈塔。
2017年11月25日，相繼橫掃美國和歐洲心衰治療市場(chǎng)后，諾華制藥的心衰新藥諾欣妥（沙庫巴曲纈沙坦鈉片）正式在中國上市。諾欣妥是全球首個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），為射血分數（LVEF）降低的慢性心衰（紐約心臟病協(xié)會(huì )NYHA II~IV級，LVEF≤40%）患者提供了全新治療選擇。
作為近10年來(lái)上市的唯一一款針對收縮性心衰的新藥，諾欣妥甫一上市就顯示出成為重磅炸 彈的潛質(zhì)。諾華制藥季度財報顯示，2017年第二季度諾欣妥銷(xiāo)售額達1.1億美元。此外，Elevatepharm 關(guān)于諾欣妥銷(xiāo)售額預測顯示，2022年諾欣妥的銷(xiāo)售額將達48.81億美元，有望成為心臟病藥物市場(chǎng)的Top1。
2019年，沙庫巴曲纈沙坦獲得歐洲心臟病學(xué)會(huì )（ESC）心衰協(xié)會(huì )專(zhuān)家共識，被推薦用于新發(fā)心衰及心衰住院患者一線(xiàn)治療。
諾欣妥治療慢性心衰的原理主要是通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS）中的血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶（NEP），發(fā)揮舒張血管、預防和逆轉心血管重構和尿鈉排泄等作用。與傳統治療方案并無(wú)本質(zhì)差異，只是效果更加顯著(zhù)。
實(shí)際上，傳統心衰治療的“強心、利尿、擴血管”三板斧并不會(huì )改善心肌細胞壞死現狀，患者只是在稍舒適的身體狀態(tài)下等待心臟徹底衰竭，并誘發(fā)各臟器衰竭和死亡。
動(dòng)物模型構建中偶然觀(guān)察到的心肌細胞修復
上世紀90年初，美國毒理學(xué)院院士康裕建教授在一次構建心臟毒理研究動(dòng)物模型的過(guò)程中偶然發(fā)現，有幾只按照實(shí)驗設計會(huì )死于心衰的小白鼠并沒(méi)有如期死去，反而出現了存活狀況更好的趨勢。反復檢查和測試實(shí)驗設計后，康裕建教授發(fā)現實(shí)驗鼠“逆天改命”的原因在于誤服了高含銅飼料。
進(jìn)一步解剖實(shí)驗鼠后，康裕建教授得到一個(gè)驚人的發(fā)現，這個(gè)發(fā)現徹底改變了他對于心衰治療的認知，也成為他一項持續長(cháng)達30年全新研究的開(kāi)始。康教授發(fā)現，實(shí)驗鼠壞死的心肌細胞出現了修復。這個(gè)發(fā)現無(wú)疑是顛覆性的，“我們當時(shí)就猜測，銅離子或許與心肌細胞修復具有一定相關(guān)性。”
在后來(lái)的大量研究中，研究人員逐步找到了銅代謝、銅跨膜轉運、如何參與細胞的調控與表達機制，進(jìn)一步明確了銅離子與心肌細胞修復間的這種相關(guān)性的生物學(xué)基礎。康裕建教授發(fā)現，銅離子與心肌細胞修復間的相關(guān)性與低氧誘導因子（HIF）相關(guān)。
HIF在上世紀90年代被科學(xué)家發(fā)現，這些科學(xué)家因此獲得了2019年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。HIF是一個(gè)機體用于缺氧調控警戒的核蛋白體，當細胞供氧狀態(tài)正常，HIF會(huì )自動(dòng)代謝掉；一旦感知到細胞缺氧，HIF會(huì )進(jìn)入細胞核，調控DNA表達。試圖改善缺氧的狀態(tài)
不過(guò)，康教授研究動(dòng)物缺血性損傷模型時(shí)發(fā)現，缺血狀態(tài)導致了HIF上調，但其下游的銅依賴(lài)蛋白表達并沒(méi)有上調。而這些銅依賴(lài)蛋白大部分與血管新生有關(guān)，也和纖維化、干細胞歸巢相關(guān)。一旦補充進(jìn)足夠的銅離子，銅依賴(lài)蛋白水平都出現了相應上調，研究人員在缺血性損傷的動(dòng)物模型上觀(guān)察到了去纖維化、血管新生、干細胞歸巢等生物學(xué)現象。
動(dòng)物器官或許都具有自我修復能力
康裕建教授決定將銅離子與心肌細胞修復相關(guān)性的研究轉移到在大型動(dòng)物上繼續開(kāi)展。2008年，康教授回國，受聘成為華西醫院再生醫學(xué)研究中心主任，逐漸組建起近80人團隊，著(zhù)手包括銅離子與心肌細胞修復相關(guān)性在內的細胞機制研究。
將實(shí)驗室的研究成果轉化成臨床應用，是康裕建教授回國一個(gè)很重要的目標。不過(guò)，從頭開(kāi)始做一款新藥的難度甚至是數倍于發(fā)生在大藥企中的常規新藥研發(fā)。
康教授團隊碰到的第一個(gè)困難是構建符合條件的心肌缺血性損傷動(dòng)物模型。與傳統的心肌缺血再灌注動(dòng)物模型主要限制心臟供血不同，在心肌缺血性損傷動(dòng)物模型中，研究者需要準確掌握限制心臟供血的時(shí)間和血管分支，讓動(dòng)物心臟特定區域心肌壞死的同時(shí)，保障動(dòng)物穩定存活。
“心肌壞死面積不能太小，否則機體自動(dòng)就修復了；壞死面積也不能過(guò)大，否則實(shí)驗猴會(huì )死。”康裕建教授介紹說(shuō)。沒(méi)有先例可供參照，構建這樣動(dòng)物模型難度極大。“可靠的動(dòng)物模型是獲得可靠實(shí)驗結論的基礎。”康裕建教授團隊耗時(shí)3年，試用70多只實(shí)驗猴以后，終于將動(dòng)物模型構建起來(lái)，并啟動(dòng)干預步驟。研究人員發(fā)現，銅離子的介入可以讓實(shí)驗猴損傷區域瘢痕減少20%左右。
康裕建教授團隊在此基礎上提出了再生醫學(xué)的全新理論：人體任何組織都具備自我修復能力。通過(guò)重建損傷信號，可以重啟組織的自我修復。通過(guò)自我修復，達到治療退行性疾病的目的。對多種老年，慢性缺血性損傷有廣泛的應用前景。
基于扎實(shí)的前期研究，心衰新藥即將進(jìn)入II期臨床
2014年，康裕建教授聯(lián)合陳曉鐘先生開(kāi)始創(chuàng )立因諾生物，2017年成立北京因諾瑞康生物醫藥公司（簡(jiǎn)稱(chēng)“因諾生物”），致力于康教授團隊關(guān)于重建損傷信號以重啟組織自我修復前期研究的成果轉化。陳曉鐘先生從事臨床醫療多年，醫藥工業(yè)領(lǐng)域20多年，對中國醫療行業(yè)有深入了解，熟悉資本市場(chǎng)。
因諾生物為康教授團隊前期研究成果構建了復雜的專(zhuān)利壁壘，銅離子重啟心肌細胞修復的理論距離成藥只差一個(gè)合適的遞呈分子。多次試驗后，團隊發(fā)現一款與銅代謝相關(guān)的罕見(jiàn)病小分子藥物在一定劑量之下能夠實(shí)現銅離子靶向遞呈。盡管尚未在國內上市，這款小分子化合物已經(jīng)過(guò)了專(zhuān)利保護期，因諾生物按照新適應癥和使用劑量申請了專(zhuān)利，作為代號INL1的在研藥物。
團隊耗時(shí)耗力的前期研究并沒(méi)有被辜負。目前，美國FDA已經(jīng)允許因諾生物將這一小分子開(kāi)展臨床試驗，“FDA給予我們的研究很高的評價(jià)，他們認可了INL1的再生修復機制，除了一個(gè)二期臨床試驗外，還希望我們試用這種藥物去修復各種病因造成的心肌細胞損傷。所以史無(wú)前例允許我們對所有心臟相關(guān)的疾病進(jìn)行探索性的臨床試驗。”陳曉鐘先生告訴動(dòng)脈網(wǎng)。
恰逢其時(shí)的順勢而為恰逢
陳曉鐘先生指出，心衰是非常難的領(lǐng)域，制藥界把心衰和AZ 并列為高難領(lǐng)域，“因諾生物基于自己30年的基礎研究，才敢于挺進(jìn)這個(gè)領(lǐng)域，我們有相當的把握和充分的準備。”
勇者的前行等來(lái)了好運氣。2019年7月FDA修改了心衰終點(diǎn)指南，給予心衰這類(lèi)致死性疾病患者生活質(zhì)量改善更多，不再強調全因死亡率改善，而是在藥物安全前提下，將患者癥狀改善作為產(chǎn)品能否上市的主要依據。“這個(gè)改變大大的降低了難度，對于正在進(jìn)行臨床試驗的因諾生物來(lái)說(shuō)是重大利好。”陳曉鐘先生表示。
目前，因諾生物正在美國招募射血分數下降型心衰患者，以完成INL1的II期臨床試驗。“INL1的II期臨床試驗計劃入組200例患者，將在2年內完成，”陳曉鐘博士表示，“如果II期臨床數據足夠好，我們可以直接申請INL1有條件上市。”
同時(shí)，因諾生物已經(jīng)申報INL1的國際多中心臨床試驗，預計2020年二季度將在國內開(kāi)展50~100例患者的II期臨床試驗。此外，因諾生物還計劃在近期中發(fā)起多項針對心肌纖維化，心肌病理性肥大等臨床目前難以解決的致死性心臟疾病的探索性實(shí)驗。
據透露，因諾生物啟動(dòng)了7000萬(wàn)至1.2億人民幣的A+輪融資，資金將主要用于INL1的II期臨床試驗和團隊關(guān)鍵崗位人員擴增。
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