近幾年創(chuàng )新藥風(fēng)光無(wú)限，不論是國產(chǎn)PD-1抗體的國內成功上市，還是BTK抑制劑澤布替尼在美國的獲批，收獲了一批一批的流量和贊許。然而創(chuàng )新藥研發(fā)資金投入量大、耗時(shí)長(cháng)、風(fēng)險高，同時(shí)還面臨未來(lái)市場(chǎng)推廣失敗的風(fēng)險。話(huà)題轉向仿制藥，更是一片熱議。一致性評價(jià)、兩票制、4+7集采則讓仿制藥價(jià)格大幅下跌，仿制藥企業(yè)回歸制造業(yè)公司屬性的趨勢已經(jīng)勢不可擋。

       藥企新的增長(cháng)點(diǎn)在哪？ 可以接受的成本投入和相對可控的研發(fā)風(fēng)險項目以及高商業(yè)價(jià)值項目在哪？ 505(b)(2)項目提 供了一條新的思路。 美國國會(huì )1984年通過(guò)了《藥品價(jià)格競爭和專(zhuān)利期修正案》(Hatch-Waxman Amendment)，修訂后的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》505部分為改良新藥注冊申請提供了三條渠道，具體類(lèi)別與獲批大概形勢如下圖1。

       圖1.505(b)(2)獲批總體形勢圖

       大多數NCE或NME采用505(b)(1)申請路徑，通過(guò)505(b)(2)渠道進(jìn)行注冊申請的主要是增加適應癥以及已獲批適應癥的改良。在505(b)(2)藥物的發(fā)展歷史上，阿瑞匹坦納米晶、亮丙瑞林長(cháng)效注射微球、依達拉奉治療肌萎縮性脊髓側索硬化癥等開(kāi)發(fā)實(shí)例無(wú)不閃耀著(zhù)醫藥人智慧的光芒。從近10年化藥505(b)(1)和505(b)(2)的獲批數目趨勢圖，505(b)(2)大有甩開(kāi)505(b)(1)的傾向。在這些通過(guò)505(b)(2)路徑獲批的藥物中，利培酮的上市后改良過(guò)程極好的詮釋了藥物505b(2)路徑實(shí)現商業(yè)成功的立項依據與思路。這對于國內目前2類(lèi)新藥立項申報是一個(gè)非常好的參考對象。

       圖2.近10年505(1)和(2)NDA獲批數目走勢圖

       一、利培酮改良第一春

       利培酮由楊森（強生的子公司）研發(fā)并于1993年12月29日獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市銷(xiāo)售，商品名為Risperidal?。通過(guò)口服片劑用于治療**分裂癥和短期治療雙相障礙的急性躁狂發(fā)作和混合發(fā)作。

       在藥物臨床治療老年期**分裂癥的過(guò)程中發(fā)現，抗**病藥的傳統片劑及膠囊造成患者對藥物依從性較差，口服液有如下優(yōu)勢，如圖3所示。據統計，有50%的患者對處方制劑感到不滿(mǎn)意；有30%的患者感片劑和膠囊難于吞咽或有吞咽困難，特別是老年人和兒童[1]。**疾病患者，尤其是急性發(fā)作者服用普通片劑十分困難，口服液可以更方便的應用于暗服藥，可以減少患者護理工作的負擔[2]。1996年6月10日強生利培酮口服液成功獲批上市。

       圖3.**分裂癥患者口服液優(yōu)勢總結圖

       二、利培酮改良第二春

       2003年4月2日，利培酮口崩片獲得FDA批準上市。提交此NDA的依據基于口崩片能提高對于治療抗拒（例如吐藥）或者口服吞咽困難的患者的依從性。強生公司進(jìn)行了臨床味覺(jué)、安全性、生物利用度、生物等效性研究，未進(jìn)行新的臨床有效性研究[3]。

       圖4.**分裂患者口崩片優(yōu)勢總結圖

       三、利培酮改良第三春

       雖然抗**病藥物的廣泛應用取得了良好的療效，但是**分裂癥復發(fā)長(cháng)期困擾著(zhù)臨床醫生及患者，復發(fā)的一大主要因素是因為藥物依從性差。研究表明治療依從性好、較長(cháng)期服用維持量藥物對控制病情、減少復發(fā)有積極意義。實(shí)際生活中，患者**癥狀緩解后，患者及家屬可能會(huì )認為已經(jīng)痊愈，便自行減藥、停藥。患者還可能因為不良發(fā)應而拒絕服藥或者自知力未完全回復又無(wú)人監督看管而斷藥[4][5]。

       2003年4月2日強生公司利培酮微球肌肉注射劑獲批上市，推薦劑量為25 mg肌肉注射，每2周1次。某些患者可能需要更高的劑量，例如37.5 mg或50 mg。

       提交的申報文件中臨床前研究只有動(dòng)物毒理學(xué)研究，其中包括了微球空白對照組。文件中還主要包括了微球制劑單劑量和多劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究、微球制劑與片劑的生物等效性研究、**分裂患者體內藥代動(dòng)力學(xué)研究、劑量摸索、安全性和有效性研究。試驗結果表明了利培酮微球制劑療效確切，不良反應與口服片劑相似。強生在開(kāi)發(fā)利培酮注射微球的同時(shí)，同時(shí)為產(chǎn)品申請了專(zhuān)利進(jìn)行保護。主要相關(guān)專(zhuān)利如下表1。

利培酮注射微球近15年銷(xiāo)售額如下圖5所示。

       圖5.Risperdal consta近15年銷(xiāo)售額 [6]

       利培酮注射微球銷(xiāo)售額逐年遞增，2011年達到銷(xiāo)售峰值15.8億美元，之后雖然逐年下降但下降趨勢緩慢，總結Risperdal consta的優(yōu)勢如下：

       圖6.利培酮注射微球優(yōu)勢總結圖

       四、利培酮改良第四春

       在利培酮開(kāi)發(fā)的過(guò)程中，發(fā)現利培酮的體內代謝物9-羥利培酮也具有一定的藥理活性，強生在利培酮上市后開(kāi)始了9-羥利培酮開(kāi)發(fā)工作，最終2006年12月19日帕利哌酮獲得FDA批準上市主要用于**分裂癥急性期的治療。

       若帕利哌酮是普通片劑上市可能會(huì )引起關(guān)注但不太可能成為明星，但OROS技術(shù)的加持讓帕利哌酮星光奪目，巨星的潛質(zhì)展露無(wú)遺。帕利哌酮緩釋片的劑型原理圖如下圖7。

       圖7.利培酮緩釋遞送系統示意圖 [7]

       片劑一共三層，第一層和第二層兩個(gè)藥物層由不同的藥物濃度組成(第一藥物層包含較低的藥物濃度)，這提供了實(shí)現藥物逐漸上升釋放所需的濃度梯度。第一層為藥物快速釋放層，避免了開(kāi)始服用利培酮為了測試耐受性進(jìn)行劑量滴定的過(guò)程，同時(shí)縮短起效時(shí)間，快速起效。服用片劑后，消化道中的水迅速侵蝕片衣，并通過(guò)半透膜吸收。半透膜通過(guò)滲透輔料確定的滲透活性梯度控制水分進(jìn)入核心的速率。當藥物層變得水合時(shí)，形成帕利培酮的膠狀懸浮液。然后水進(jìn)入含有親水性聚合物的推進(jìn)層，聚合物水合并膨脹。這種體積膨脹“推動(dòng)”藥物懸浮液通過(guò)出口進(jìn)入消化道。藥物遞送速率與膜的透水率和端口的藥物濃度成正比與局部環(huán)境條件(pH，攪拌)無(wú)關(guān)。帕利培酮緩釋制劑受控的釋放速率造成吸收速率較慢，這導致血漿濃度逐漸上升，觀(guān)察到的最大血漿濃度出現在第一次給藥日給藥后的24小時(shí)。在隨后的治療日，ER制劑提供了最小的血漿濃度波動(dòng)。人體血藥濃度圖如下圖8所示。

       圖8.帕利哌酮片單劑量平均血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)[7]

       帕利哌酮緩釋片的優(yōu)勢用下圖9總結。

       圖9.帕利哌酮緩釋片優(yōu)勢總結圖

       如果對于帕利哌酮的開(kāi)發(fā)到此為此，也無(wú)可厚非，畢竟帕利哌酮緩釋片已經(jīng)光芒四射，但強生并未滿(mǎn)足，其與EDT公司合作，利用納米晶體技術(shù)開(kāi)發(fā)了棕櫚酸帕利哌酮注射劑，將利培酮的改良之路推向了一個(gè)新的高峰。2009年7月31日，棕櫚酸帕利哌酮注射液獲得FDA批準上市。初始劑量后，維持劑量每月一次。僅僅過(guò)去6年，2015年5月18日棕櫚酸帕利哌酮3個(gè)月藥物治療間隔劑型成功獲批上市，堪稱(chēng)利培酮改良之路的巔峰之作。

       Invega Trinza（3個(gè)月劑型）的血藥濃度曲線(xiàn)如下圖10，由于兩種產(chǎn)品(INVEGATRINZA ? 和INVEGA SUSTENNA ? )之間的中位藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)不同，在直接比較它們的藥代動(dòng)力學(xué)特性時(shí)應謹慎 [8] 。

       圖10.棕櫚酸帕利哌酮血藥濃度圖

       在關(guān)鍵試驗(PSY-3012)的雙盲階段，PP3M在延緩已經(jīng)經(jīng)過(guò)29周OpenLabel治療期間獲得滿(mǎn)意癥狀控制的受試者**分裂癥癥狀的復發(fā)方面優(yōu)于安慰劑。基于第42次復發(fā)事件后進(jìn)行的預先計劃的中期分析，兩個(gè)治療組在**分裂癥癥狀復發(fā)的時(shí)間上有統計學(xué)意義的差異，有利于PP3M。安慰劑組(23%)中經(jīng)歷復發(fā)事件的受試者是PP3M組(7%)的三倍。因此，試驗按照統計分析計劃中預先規定的提前終止。此外，PP3M的安全性似乎與帕利培酮棕櫚酸酯(PP1M)1個(gè)月INVEGA SUSTENNA的安全性基本一致。具體結果如下圖11所示。

       圖11.棕櫚酸帕利哌酮注射液（3個(gè)月）中期分析結果圖[9]

       棕櫚酸帕利哌酮1月和3月間隔周期注射劑銷(xiāo)售額如下圖12所示 [10] 。

       圖12.Invega Trinza和Invega Sustenna銷(xiāo)售趨勢圖

       棕櫚酸帕利哌酮注射劑優(yōu)勢總結圖如下圖13所示。

       圖13.棕櫚酸帕利哌酮長(cháng)效注射劑優(yōu)勢總結圖

       五、利培酮改良第五春

       棕櫚酸帕利哌酮長(cháng)效注射劑的風(fēng)頭正盛，利培酮的改良之路似乎圓滿(mǎn)落幕，但Indivior Inc并不滿(mǎn)足于此，它想為**病患者帶來(lái)新的選擇，它的開(kāi)發(fā)重點(diǎn)重新落在了利培酮本身，強生利培酮注射微球2周注射一次，它采用緩控釋技術(shù)獲得了更大的突破。2018年7月27日，利培酮一個(gè)月注射一次的長(cháng)效皮下注射劑獲批上市。

       Indivior Inc利培酮長(cháng)效注射劑（Perseris Kit）使用無(wú)菌雙注射器混合系統提供。一個(gè)注射器預先填充液體輸送系統，該液體輸送系統由可生物降解的DL-丙交酯-乙交酯共聚物(丙交酯與乙交酯的摩爾比為80：20)溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮中，N-甲基-2-吡咯烷酮是一種水溶性、生物相容性溶劑；該輸送系統也稱(chēng)為ATRIGEL輸送系統。第二注射器預先填充利培酮粉。一旦通過(guò)混合2個(gè)注射器的內容物制備了利培酮注射劑，它就被注射到腹部的皮下。利培酮在聚合物溶液中溶解和懸浮。注射后，輸送系統與體液接觸后固化，所產(chǎn)生的可生物降解植入物在延長(cháng)的一段時(shí)間內以受控的方式釋放利培酮。這與微球型利培酮LAI系統形成對比，后者使用靜態(tài)流動(dòng)方法將利培酮整合到D，L-丙交酯-乙交酯共聚物基質(zhì)中，在14天內降解(通過(guò)每月兩次注射) [11][12] 。

       注射后，與體液接觸時(shí)形成SQ庫。存在兩個(gè)吸收峰，第一個(gè)吸收峰出現在注射后4-6小時(shí)，這是由于在SQ庫凝固時(shí)利培酮的初始釋放。由于從SQ倉庫緩慢釋放，第二個(gè)峰值出現在注射后10至14天。兩個(gè)峰值具有相似的幅度。整合的人群藥代動(dòng)力學(xué)模型顯示，體重指數(BMI)較小的患者具有較高的初始峰值，但BMI對第二峰值沒(méi)有影響。利培酮的活性代謝物9HR也有兩個(gè)吸收峰：第一個(gè)峰出現在注射后4-48小時(shí)，第二個(gè)峰出現在注射后7-11天 [13][14] 。

       Perseris Kit的優(yōu)勢可以用下圖14來(lái)總結。

       圖14.Perseris Kit長(cháng)效注射劑優(yōu)勢總結圖

       六、 利培酮改良第六春

       Emily A Carlson[15]等研究結果表明，17β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶型（HSD10）的過(guò)表達加速了嗜鉻細胞瘤細胞的生長(cháng)，增強了細胞的呼吸，并增加了細胞對細胞死亡誘導的抵抗力。這表明阻斷HSD10可以阻止和/或防止癌癥的生長(cháng)，從而為癌癥患者提供了一個(gè)有希望的新靶點(diǎn)作為一種篩查或治療選擇。

       Suzanne J Dilly [16] 等酶抑制研究結合計算模型表明，在研究的抗**病藥和相關(guān)藥物中，利培酮是體外最好的全長(cháng)人17β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶型抑制劑，預測結合模型如下圖15，左圖利培酮(青色)、RM-532-46(綠色)和NAD輔助因子(橙色)的覆蓋，模擬HSD10的活性位點(diǎn)(PDB-ID：1U7T)，當沒(méi)有NAD輔助因子存在時(shí)，預測利培酮結合效果最好，這意味著(zhù)是一種競爭性結合模式。利培酮與瘤胃酸的配方創(chuàng )造了一種新藥VAL401。VAL401在體外降低PC3前列腺癌細胞的活性，并延長(cháng)體內PC3前列腺癌異種移植小鼠的壽命。VAL401有望作為前列腺癌和其他腺癌的藥物進(jìn)行臨床試驗。

     利培酮的又一個(gè)春天來(lái)了，目前VAL401已經(jīng)完成了針對非小細胞肺癌的二期臨床試驗，最新公布的VAL401藥代動(dòng)力學(xué)顯示與從常規配方的利培酮發(fā)表的數據中獲得的相應參數相比，VAL401體內的生物學(xué)過(guò)程發(fā)生了改變。獲得的絕對值為VAL401作為癌癥治療的未來(lái)研究提供了支持，因為Cmax顯示了足夠的暴露以達到臨床前抗癌試驗期間觀(guān)察到的濃度，活性部分的總體暴露支持在未來(lái)的臨床試驗中使用來(lái)自常規利培酮的安全性和耐受性數據 [17] 。

       他山之石 可以攻玉

       利培酮的505(b)(2)改良之路從1993年末開(kāi)始至今已有26年，改良的步伐從未停止，全新的分子結構固然吸睛無(wú)數，但老藥改良未嘗不是一個(gè)好的選擇。總結利培酮的改良開(kāi)發(fā)成功經(jīng)驗，不難看出合理選擇藥物品種和圍繞品種選擇合理立項開(kāi)發(fā)方向的重要性。產(chǎn)品的成功與技術(shù)的可行性、知識產(chǎn)權的保護、商業(yè)價(jià)值的預測、改良相關(guān)法規的深刻理解有著(zhù)密切的關(guān)系。國內2類(lèi)新藥注冊分類(lèi)與505(b)(2)分類(lèi)有著(zhù)很大的相似性，利培酮的改良之路或許可以為國內2類(lèi)改良藥物的開(kāi)發(fā)立項提供很好的思路。

       一部利培酮改良史將醫藥人進(jìn)行505(b)(2)品種開(kāi)發(fā)的智慧演繹到極致。利培酮已經(jīng)經(jīng)歷了第N春，國內2類(lèi)新藥的春天何時(shí)會(huì )來(lái)？還是已經(jīng)到來(lái)？