全球知名生命科學(xué)行業(yè)市場(chǎng)咨詢(xún)公司Evaluate旗下EP Vantage近日發(fā)布報告，對生物制藥領(lǐng)域最有價(jià)值的TOP10新藥研發(fā)項目進(jìn)行了分析，以下是每個(gè)藥物的簡(jiǎn)答介紹。

        1、Tirzepatide

        該藥是由禮來(lái)開(kāi)發(fā)的一款大分子多肽類(lèi)藥物，具有胃抑制多肽（GIP）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙重受體激動(dòng)劑的功效。GIP和GLP-1皆為腸道分泌的能夠促進(jìn)胰島素分泌的激素。今年ADA大會(huì )上公布的數據表明，在2型糖尿病患者中，該藥在有效降低血糖的同時(shí)，顯著(zhù)降低了體重，并具有改善的胃腸道副作用。此外，該藥還改善了NASH標志物。

        來(lái)自關(guān)鍵性SURPASS項目的數據預計將在2020年底之前公布。禮來(lái)還計劃在明年將另一款GIP/GLP/胰高血糖素三重激動(dòng)劑推進(jìn)至II期臨床。競爭對手諾和諾德也在開(kāi)發(fā)這一機制的新藥，來(lái)自NN1706的I期數據預計很快發(fā)布。從現有數據來(lái)看，多重受體激動(dòng)劑在降糖、減重方面效果較單純的GLP-1激動(dòng)劑更為優(yōu)秀。有分析師指出，多靶點(diǎn)受體激動(dòng)劑將是2020年糖尿病領(lǐng)域需要關(guān)注的一個(gè)焦點(diǎn)。

        2、BMS-986165

        該藥是由百時(shí)美施貴寶開(kāi)發(fā)的一種新型、口服、選擇性TYK2抑制劑，其獨特的作用機制不同于其他激酶抑制劑，目前該藥處于III期臨床，用于治療銀屑病和多種自身免疫性疾病。TYK2是一種細胞內信號激酶，介導細胞因子驅動(dòng)的免疫和促炎信號通路，這些通路在免疫介導性疾病的慢性炎癥循環(huán)中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。

        說(shuō)起該藥就不得不提新基的另一款藥物Otezla。今年6月底，為通過(guò)美國的反壟斷審查，BMS決定將Otezla出售，今年10月安進(jìn)以132億美元接手。在銀屑病方面，Otezla被認為是一種更安全但不太有效的選擇，BMS認為BMS-986165具有更好的商業(yè)前景。目前，輝瑞和強生也在開(kāi)發(fā)TYK2抑制劑，這也是自身免疫性疾病領(lǐng)域在2020年需要重點(diǎn)關(guān)注的一個(gè)新機制。

        3、TransCon hGH

        該藥是由Ascendis公司開(kāi)發(fā)的一種長(cháng)效人生長(cháng)激素（hGH），用于治療兒童生長(cháng)激素缺乏癥（GHD），這是一種由垂體分泌的生長(cháng)激素不足引起的疾病，患兒不僅身材矮小，而且還存在代謝異常、心理社會(huì )挑戰、認知缺陷和生活質(zhì)量差等問(wèn)題。幾十年來(lái)，GHD的護理標準一直是每天皮下注射一次hGH，以改善生長(cháng)和代謝影響。對于護理者和患者來(lái)說(shuō)，每天注射的治療負擔很高，這導致依從性差，降低了整體治療效果。

        該藥采用TransCon技術(shù)開(kāi)發(fā)，能夠以可預測的速度在一周內持續釋放未經(jīng)修飾的生長(cháng)激素，這種生長(cháng)激素與日常治療中使用的每日一次hGH一樣。在III期臨床中，該藥每周一次皮下給藥療效優(yōu)于每日一次hGH（11.2cm/年 vs 10.3cm/年，p=0.0088）。2018年，Ascendis與維梧資本合資創(chuàng )立維昇藥業(yè)，在大中華區開(kāi)發(fā)TransCon技術(shù)產(chǎn)品。今年10月，TransCon hGH獲NMPA批準，在中國啟動(dòng)III期臨床研究。

        4、Bempegaldesleukin（NKTR-214，bempeg）

        該藥是由Nektar Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的免疫刺激劑，這是一款CD122偏向性IL-2通路激動(dòng)劑，通過(guò)靶向存在于自然殺死細胞（NK cell）、CD4+T細胞、CD8+T細胞表面的CD122特異性受體，刺激體內的這些抗癌免疫細胞的增殖。在前臨床研究中，NKTR-214展現了多類(lèi)型腫瘤治療潛力。

        目前，Nektar已與輝瑞/默克、百時(shí)美施貴寶、默沙東、禮來(lái)等藥企展開(kāi)了合作，評估bempeg聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，治療多種實(shí)體瘤。其中，bempeg聯(lián)合Opdivo治療黑色素瘤、腎細胞癌已進(jìn)入III期臨床，治療尿路上皮癌進(jìn)入II期臨床。今年11月SITC年會(huì )上公布的數據顯示，bempeg+Opdivo一線(xiàn)治療轉移性黑色素瘤的總緩解率達到了53%。

        5、SAGE-217

        該藥由Sage Therapeutics開(kāi)發(fā)，這是一種新一代的正向別構調節劑，對調節中樞神經(jīng)系統具有重要意義的GABA受體具有更好的選擇性，目前治療產(chǎn)后抑郁癥（PDD）、重度抑郁癥、難治性抑郁癥、重度抑郁癥合并失眠癥均已進(jìn)入III期臨床。

        今年12月初，SAGE-217治療重度抑郁癥的III期臨床研究MOUNTAIN失敗，導致公司市值蒸發(fā)數十億美元。不過(guò)，行業(yè)分析師對該藥治療其他適應癥仍然抱有信心，特別是PDD。今年3月，Sage公司藥物Zulresso獲得美國FDA批準，成為全球首個(gè)也是唯一一個(gè)被批準專(zhuān)門(mén)治療PDD的藥物。不過(guò)，Zulresso通過(guò)靜脈輸注給藥，SAGE-217通過(guò)口服給藥，如果上市，將進(jìn)一步鞏固Sage在PDD領(lǐng)域的統治地位。

        6、Tezepelumab

        該藥由安進(jìn)開(kāi)發(fā)，是一款首創(chuàng )抗TSLP單抗，目前處于III期臨床，治療哮喘。TSLP是一種針對促炎性刺激產(chǎn)生的上皮細胞因子，在氣道炎癥的發(fā)生和持續中起著(zhù)關(guān)鍵作用。TSLP驅動(dòng)下游T2細胞因子的釋放，也能激活參與非T2驅動(dòng)炎癥的多種類(lèi)型細胞。由于參與炎癥級聯(lián)反應的早期上游活動(dòng)，TSLP已被確定為治療廣泛哮喘的一個(gè)重要靶點(diǎn)。阻斷TSLP可阻止免疫細胞釋放促炎細胞因子，從而預防哮喘惡化、改善哮喘控制。

        目前，已上市的哮喘生物制劑僅適用于某些類(lèi)型的哮喘（即亞組患者），如嗜酸性粒細胞哮喘。tezepelumab能特異性地結合人TSLP并阻斷其與受體復合物的相互作用，由于作用于炎癥級聯(lián)反應的早期上游，該藥有潛力用于廣泛的重度不受控哮喘患者，不論患者表型或T2生物標志物狀態(tài)。此前，該藥已被FDA授予突破性藥物資格。如果上市，該藥的治療人群將遠大于現有的哮喘生物制劑。

        7、Mirikizumab

        該藥由禮來(lái)開(kāi)發(fā)，這是一種人源化IgG4單克隆抗體，靶向結合IL-23的p19亞基，開(kāi)發(fā)用于治療多種免疫性疾病；其中，治療銀屑病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病均已進(jìn)入III期臨床。

        目前，市面上已有多款I(lǐng)L-23抑制劑，包括強生Stelara和Tremfya、太陽(yáng)制藥Ilumya、艾伯維Skyrizi。這4款藥物中，僅Stelara獲批克羅恩病。有分析師認為，在銀屑病方面，mirikizumab有潛力成為登錄市場(chǎng)的第5款I(lǐng)L-23抑制劑。但在免疫性腸道疾病（包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎）方面，該藥有更大的機會(huì )實(shí)現超越，這也將是禮來(lái)開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要疾病領(lǐng)域。

        8、mRNA-2752

        該藥由生物技術(shù)“獨角獸”Moderna公司開(kāi)發(fā)，這是一款創(chuàng )新性的mRNA療法，能夠將缺乏免疫反應性的“冷”腫瘤轉變?yōu)?ldquo;熱”腫瘤。mRNA-2752通過(guò)局部（瘤內）注射給藥，可編碼三種免疫調節劑，包括兩種分泌型細胞因子IL-23和IL36γ以及一種T細胞受體膜結合的共刺激分子OX40L。該藥可在腫瘤周?chē)a(chǎn)生高濃度的免疫調節劑，改變“冷”腫瘤的微環(huán)境，誘導產(chǎn)生廣泛的免疫應答，促進(jìn)注射部位和遠端腫瘤的消除。

        盡管目前尚處于I期臨床，但一些大膽的分析師已經(jīng)開(kāi)始為該藥描繪廣闊的美好前景。特別值得一提的是，該藥是此次TOP10資產(chǎn)中唯一一個(gè)處于I期臨床開(kāi)發(fā)的藥物。在2020年，Moderna公司將發(fā)布臨床數據，這將幫助為該藥的前景提供更為清晰的畫(huà)面。

        9、Efgartigimod

        該藥是行業(yè)領(lǐng)先的抗FcRn項目，由比利時(shí)制藥公司Argenx開(kāi)發(fā)，這是一種首創(chuàng )的抗FcRn抗體片段，采用ABDEG技術(shù)開(kāi)發(fā)，靶向結合IgG回收受體FcRn，防止IgG的回收，從而使IgG更快耗竭、促進(jìn)IgG清除。目前，該藥被開(kāi)發(fā)用于治療高水平致病性IgG介導的多種嚴重自身免疫性疾病，如重癥肌無(wú)力（MG）、免疫性血小板減少癥（ITP）、尋常天皰瘡（PV）、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病。其中，治療重癥肌無(wú)力（MG）已進(jìn)入III期臨床。在II期臨床中，efgartigimod治療MG、ITP、PV均取得了非常好的療效數據。

        值得一提的是，在《2018年最有價(jià)值尚未合作的15個(gè)新藥研發(fā)資產(chǎn)》中，efgartigimod以64億美元的凈現值位居榜首。今年11月，Argenx公司發(fā)售460萬(wàn)普通股，募集了5.5億美元。這似乎意味著(zhù)，在開(kāi)發(fā)efgartigimod的道路上，該公司執意將獨自前行。

        10、RG7828

        RG7828（mosunetuzumab）是一種人源化全長(cháng)T細胞依賴(lài)性雙特異性抗體，靶向B細胞上的CD20和T細胞上的CD3，這種雙重靶向可激活和重新定向患者體內的T細胞，通過(guò)向B細胞內釋放**蛋白來(lái)消除目標B細胞。目前，該藥處于II期臨床開(kāi)發(fā)，用于治療多種血液系統惡性腫瘤。

        在今年12月份舉行的ASH年會(huì )上，mosunetuzumab成為了行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)——在預后極差的復發(fā)或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者、包括接受CAR-T療法后復發(fā)的患者中，mosunetuzumab表現出了強勁、持久緩解。這是一項真正意義上的重大進(jìn)展，切實(shí)地威脅到了正在開(kāi)發(fā)的更為復雜的細胞療法。會(huì )上數據顯示：在惰性NHL患者、侵襲性NHL患者中，總緩解率（ORR）分別為62.7%、37.1%，完全緩解率（CR）分別為43.3%、19.4%；在接受CAR-T細胞療法復發(fā)的患者中，ORR為38.9%、CR為22.2%。