12 月 20 日，為指導和規(guī)范非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗指導原則（試行）》，現予發(fā)布。

       以下為全文：

       一、適用范圍

       本指導原則由藥品監(jiān)督管理部門與臨床研究者共同討論制定，為非酒精性脂肪性肝炎（NonalcoholicSteatohepatitis，NASH）治療藥物的研發(fā)提供技術建議。本指導原則只針對NASH伴有顯著肝纖維化（F2~F4）（包括代償期肝硬化）的成人患者，不涉及失代償期肝硬化或兒童患者。

       本指導原則適用于化學藥品和治療用生物制品的藥物研發(fā)，僅作為推薦性建議。在應用本指導原則時，還應同時參考國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（The InternationalCouncil for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals forHuman Use，ICH）和其他國內外已發(fā)布的相關技術指導原則。

       本指導原則將基于科學研究進展進一步更新。鑒于NASH治療藥物臨床研發(fā)中關鍵要素的進展和更新迅速，本指導原則僅代表當前建議。

       二、概述

       本指導原則主要討論NASH治療藥物研發(fā)中臨床試驗設計的重點關注內容。關于臨床試驗設計或統(tǒng)計學分析的一般性問題可參考其他相關指導原則。

       （一）定義

       非酒精性脂肪性肝病（NonalcoholicFatty Liver Disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝 臟損傷，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變（NonalcoholicHepatic Steatosis）（等同非酒精性脂肪肝NAFL〔Nonalcoholicfatty liver〕）、非酒精性脂肪性肝炎（NonalcoholicSteatohepatitis，NASH）及NASH相關肝硬化和肝細胞癌。NASH表現為5%以上的肝細胞脂肪變合并小葉內炎癥和肝細胞氣球樣變性。

       （二）流行病學

       NAFLD是全球流行的主要肝 臟疾病之一，有文獻報道，全球患病率為25.24%（95% CI ：22.10-28.65），且患病率逐年增加。來自上海、北京等地區(qū)的流行病學調查結果顯示，普通成人B型超聲診斷的NAFLD患病率10年期間從15％增加到31％以上。NASH在合并代謝綜合征、2型糖尿病的NAFLD患者中檢出率高。NASH是導致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年內肝硬化發(fā)生率高達15%~25%。心血管疾病、惡性腫瘤和肝硬化失代償是引起NASH患者死亡的常見原因。

       （三）治療藥物

       治療目標：最終目的是延緩、阻止、逆轉NASH的進展，改善臨床結局，包括降低肝硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生，降低肝移植的需求，提高存活率，改善生活質量等。

       治療藥物：目前尚無通過隨機對照臨床試驗確證有效性和安全性的治療藥物上市。

       三、臨床試驗設計

       （一）總體考慮

       藥物研發(fā)臨床試驗的設計基于臨床試驗目的而定。根據治療NASH藥物靶點不同，制定臨床試驗方案。

       1.受試者

       NASH診斷：盡管肝組織學檢查存在有創(chuàng)性、取樣和評價誤差等局限性，但仍然是目前NASH診斷的“金標準”。在NASH 藥物研發(fā)中，肝組織病理學是確證性臨床試驗中受試者診斷及主要終點的評價指標。NAFLD/NASH的組織學評價系統(tǒng)主要包括 Brunt系統(tǒng)、美國NASH臨床研究網絡評分系統(tǒng)（NASH-CRN）、歐洲脂肪肝進展阻斷組織學評分系統(tǒng)（FattyLiver Inhibition of Progression，FLIP-SAF）等。

       鼓勵探索無創(chuàng)標志物作為早期初步篩選NASH受試者的方法，其中包括ALT等血清生化指標和腹部超聲、核磁共振成像等影像學指標。

       2.終點指標評價

       有效性評價終點包括臨床結局終點和肝組織學替代終點，以及血清生化檢查、影像學檢查等其他探索性終點。

       （1）臨床結局評價

       對于NASH無肝硬化的患者，臨床終點包括進展至肝硬化、出現失代償事件（腹水、食管胃底靜脈曲張出血或肝性腦病等）、肝移植、肝細胞癌或肝病相關死亡/全因死亡等事件。

       對于NASH肝硬化代償期的患者，臨床終點包括出現失代償事件、肝移植、肝細胞癌或肝病相關死亡/全因死亡等事件。

       （2）肝組織病理學評價

       肝組織病理學評價指標包括脂肪性肝炎、纖維化的改善。

       組織病理學評價質量受多種因素影響，包括活檢方式、活檢類型（粗針穿刺/楔形活檢）、穿刺部位、穿刺針規(guī)格以及病理學專家評估等。為保證組織學樣本的處理質量，要求嚴格遵循病理樣本SOP（StandardOperation Procedure）。為減少組織病理學評價的差異，病理讀片應采用中心閱片，建議由兩名及以上肝 臟病理專家進行雙盲讀片。肝組織病理學樣本SOP可參考相關指導原則，如：《肝纖維化診斷及治療共識》等。

       （3）影像學評價

       磁共振質子密度脂肪分數（MagneticResonance Imaging–derived Proton Density Fat Fraction，MRI-PDFF）可定量評價肝 臟脂肪含量。在培訓和良好質控的前提下，可以用MRI-PDFF改變的絕對值或者相對百分比評價以肝脂肪變?yōu)橹委煱悬c的藥物。

       磁共振彈性成像（MagneticResonance Elastography，MRE）和瞬時彈性成像（TransientElastography，TE）等無創(chuàng)技術可以用于評價肝纖維化改變。其中TE同時聯合檢測控制衰減參數（ControlledAttenuation Parameter，CAP）可以協(xié)助評價肝脂肪變。但是由于受到肝 臟炎癥、膽汁淤積、操作規(guī)范等因素影響，在診斷NASH纖維化程度和判斷治療前后療效方面，仍不能替代組織病理學評價。

       （4）血清學評價

       無創(chuàng)指標中，與評價糖脂代謝相關的有體重、體質量指數（BMI）、腰臀比、空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗（如HOMA-IR）、血脂等。與肝 臟炎癥/損傷相關的有ALT、AST、CK18片段等。與評價肝纖維化相關的有FibroTest、ELF（Enhanced LiverFibrosis）、NAFLD纖維化評分（NAFLDFibrosis Score，NFS）、Pro-C3、FIB-4、AST與PLT比值指數（AST/PLT RatioIndex，APRI）等。

       （5）其他

       用于評價肝硬化臨床結局的指標包括肝靜脈壓力梯度（HepaticVenous Pressure Gradient，HVPG）和肝功能Child-Pugh評分、終末期肝病模型（Model forEnd-stage Liver Disease，MELD）評分的變化。

       3.方法學考慮

       既接受傳統(tǒng)的臨床研發(fā)設計，也接受新穎設計，如：適應性設計等，但應在方案中事先說明。如采用新穎設計，建議與藥品監(jiān)督管理部門事先溝通。

       隨機分組時可以考慮采用分層隨機化的方法，如：考慮糖尿病等并存疾病因素。

       應該提供明確證據證明患者在隨機入組前6~8周體重和代謝參數保持穩(wěn)定。穩(wěn)定的體重定義為變化不超過5%。

       建議避免使用可能影響療效評價的合并用藥，如果使用，建議至少有3個月的穩(wěn)定劑量。

       如研究中涉及多個藥物多靶點聯合治療或固定劑量復方制劑，需要提供聯合用藥的充分依據。

       如研究中涉及合并用藥，包括中藥等，需要在研究方案中明確規(guī)定，并詳細記錄相關信息。

       在國際多中心臨床試驗中，因NASH與飲食等生活方式及遺傳代謝因素相關，應關注種族差異（包括臨床藥理學和臨床實踐方面的差異）。建議在早期階段加入全球研發(fā)，以保證受試者能夠充分代表中國人群。

       （二）不同研發(fā)階段具體考慮

       1.臨床藥理學研究

       通常，臨床藥理學研究包括人體耐受性試驗、人體藥代動力學和藥動學/藥效學試驗。

       由于治療NASH的藥物多需較長時間給藥，因此，除非受藥物的**或藥理作用所禁忌，在多次給藥耐受性試驗中給藥的時間應足夠長。

       對于可能涉及到肝 臟代謝的藥物，在早期研發(fā)階段應開展肝功能損害對藥物藥代動力學的影響研究，為后續(xù)臨床試驗中合理的給藥方案及劑量調整提供支持。

       在藥物的早期研發(fā)階段，可以考慮以影像學、血清學、NASH肝纖維化無創(chuàng)判別模型等作為藥效學指標，進行小樣本、短療程的藥動學/藥效學評估，全面了解藥物的暴露/效應作用特點，為后續(xù)臨床試驗提供指導。

       早期研發(fā)階段應針對藥物體內處置過程關鍵環(huán)節(jié)，如關鍵代謝酶或轉運體的底物、誘導劑或抑制劑等，開展藥物相互作用研究。NASH患者常同時合并糖尿病、高血壓、高脂血癥、痛風等代謝相關疾病，而且，此類患者的心腦血管事件風險增加。應重點關注與以上疾病常用藥物合并用藥的藥物相互作用。基于群體藥代動力學分析也有助于描述已知或新確定相互作用的臨床影響，并提供劑量調整的建議。

       2.探索性臨床試驗

       （1）早期概念驗證

       NASH藥物的早期概念驗證應符合該期的一般原則。提供初步的證據支持后續(xù)的臨床試驗，包括入組標準、臨床試驗的周期以及終點的設置。

       受試者的入選可采用血清生化檢查或影像學方法。

       主要療效指標可采用無創(chuàng)性標志物，包括MRI-PDFF、MRE等影像學改變，以及肝 臟疾病特異性的血清生化指標的變化等，也可結合組織病理學、影像學和血清生化檢查等無創(chuàng)標志物的變化共同評價肝 臟脂肪含量、炎癥和纖維化。

       給藥劑量和治療持續(xù)時間要根據作用機制及對于所選療效指標的預期作用來設計，應有足夠長的終點觀察時間。建議該階段探索多個劑量作為后續(xù)設計的選擇。

       （2）后期探索

       設計：安慰劑對照、隨機、雙盲設計。

       受試者：入選需考慮年齡、性別、診斷標準、疾病嚴重程度、合并疾病等。建議納入經肝組織病理學確診的NASH患者，肝組織活檢至入組的時間窗一般不超過6個月，在該時間窗內需注意患者是否接受可能影響肝組織學變化的干預。對于NASH無肝硬化的患者，目前建議的主要入組標準：NAS評分≥4分，其中炎癥和氣球樣變各至少1分；同時，F2≤CRN纖維化＜F4。對于NASH肝硬化代償期的患者，在肝組織病理學確診NASH的基礎上，還應有肝硬化的組織病理學證據。主要排除標準：ALT和AST升高超過正常上限（ULN）的5倍，膽紅素升高超過1.5倍ULN，MELD評分＞12分，CTP評分＞6分，合并其他肝 臟疾病的NASH。

       主要療效指標：

       以組織學改善為主要療效指標時，推薦：①NASH改善，同時纖維化無惡化；或者，②肝組織纖維化改善1分及以上，同時NASH無惡化；或者，③NASH改善同時肝組織纖維化改善1分及以上。NASH改善定義為NAS評分至少降低2分，其中氣球樣變至少降低1分，脂肪變評分不增加。NASH無惡化定義為在NAS評分中的炎癥、氣球樣變和脂肪變評分均不增加。

       對于NASH肝硬化代償期的患者，也可以選擇臨床結局終點作為主要療效指標。

       給藥劑量和治療持續(xù)時間：可設置多個劑量組，評價藥物的量效關系。應保證足夠長的研究時間以觀察組織學改善，至少要達到12～18月。

       3.確證性臨床試驗

       設計：安慰劑對照、隨機、雙盲設計。

       受試者、給藥劑量和治療持續(xù)時間同后期探索性臨床試驗。

       主要療效指標：

       對于NASH無肝硬化的患者，目前可接受的肝組織病理學替代終點包括脂肪性肝炎和/或纖維化的改善。

       對于NASH肝硬化代償期的患者，如果選擇肝組織病理學作為替代終點，應有充分的科學依據，并事先與藥品監(jiān)督管理部門進行溝通。

       以組織學改善為主要療效指標時，推薦：①NASH緩解同時，纖維化無惡化；或者，②肝組織纖維化改善1分及以上，同時NASH無惡化；或者，③NASH緩解同時肝組織纖維化改善1分及以上。NASH緩解定義為NAS評分中炎癥評分為0-1分，氣球樣變評分為0分，脂肪變評分不增加。NASH無惡化定義為在NAS評分中的炎癥、氣球樣變和脂肪變評分均不增加。

       由于NASH的治療可能需要長期服藥，應考慮停藥后隨訪。

       在確證性臨床試驗同時可進行群體藥代動力學研究、藥物基因組學研究等。

       4.確證臨床獲益的試驗

       鑒于組織學改善的替代終點與臨床結局的相關性尚未確立，應進行臨床試驗確證臨床結局的獲益。

       推薦以下復合終點：出現失代償事件（腹水、食管胃底靜脈曲張出血或肝性腦?。?、肝移植、MELD評分≥15、肝細胞癌、全因死亡。對于NASH無肝硬化的患者，還包括進展至肝硬化。

       （三）安全性評價

       由于NASH需要長時間的連續(xù)服藥，因此需要有足夠的暴露量和暴露時間進行安全性觀察。建議在長期試驗中設立獨立的科學委員會。

       NASH臨床試驗中應特別關注以下可能的不良事件：

       1.肝 臟不良事件：由于NASH患者對藥物所致的肝損傷敏感性增加，有時藥物可能誘發(fā)肝損傷加重，設計臨床試驗時應將這一可能性考慮在內。應盡量確定肝損傷加重的原因，還應特別關注停藥后反跳性肝功能異常。對于有潛在肝 臟**的藥物，應在臨床試驗中設立監(jiān)測計劃。

       2.腎 臟不良事件：由于NASH本身會增加慢性腎 臟疾病的風險，在試驗前和試驗過程中要全面評估和監(jiān)測受試者的腎 臟功能。

       3.心血管不良事件：心血管事件是NASH患者的主要死因，應根據藥物的特點，監(jiān)測藥物對心血管系統(tǒng)的影響。

       4.代謝和內分泌不良事件：NASH常合并代謝綜合征，應根據藥物的特點，監(jiān)測對體重、血糖等代謝指標的影響。

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