從20世紀40年代開(kāi)始，人類(lèi)開(kāi)始使用小分子藥物治療腫瘤，烷化劑、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等一系列藥物相繼面市，但由于這些分子大多具有較大的副作用，研究人員從20世紀50年代開(kāi)始，包括美國在內的諸多國家和地區的藥物研發(fā)人員開(kāi)始著(zhù)眼于天然小分子抗癌。例如，美國國家癌癥研究所（NCI）在1960委托美國農業(yè)部(USDA) 的植物學(xué)家每年向國家癌癥化療服務(wù)中心（CCNSC）提供1000種植物供抗癌藥物篩選。多年來(lái)的努力，天然產(chǎn)物抗癌也取得了很大的進(jìn)展，很多天然小分子已經(jīng)成功上市，并成為了相應領(lǐng)域的明星治療藥物。下面，筆者帶大家來(lái)盤(pán)點(diǎn)一下抗腫瘤天然產(chǎn)物分子。
一．紫杉醇：首個(gè)微管蛋白抑制藥
最初，研究人員從紅豆杉Taxus chinensis (Pilger) Rehd.枝葉中發(fā)現了白色生物堿類(lèi)**成分，但具體物質(zhì)未知；隨后，美國研究人員Barclay專(zhuān)門(mén)提取了紅豆杉樣品進(jìn)行了活性篩選并發(fā)現了其具有顯著(zhù)的抗腫瘤活性；進(jìn)一步的提取研究，研究人員找到了提取物中活性最強的的白色結晶單體，并將其命名為紫杉醇。
圖一 紫杉醇
此后，紫杉醇被發(fā)現具有微管蛋白抑制作用，這也是人類(lèi)發(fā)現的首個(gè)微管蛋白抑制藥。1984年，FDA批準了紫杉醇的臨床試驗，并在1992年正式通過(guò)上市批準；我國也與１９９５年批準了紫杉醇新藥上市，是第二個(gè)通過(guò)上市批準的國家。目前，紫杉醇已經(jīng)成為世界公認的廣譜抗腫瘤藥，關(guān)于紫杉醇的進(jìn)一步藥物開(kāi)發(fā)也一直沒(méi)有停止，例如，２００４年ＦＤＡ又批準了紫杉醇衍生物--多西紫杉醇上市。
二．喜樹(shù)堿：來(lái)自我國特有的珙桐科植物喜樹(shù)
喜樹(shù)堿是從我國特有的珙桐科植物喜樹(shù)Camptotheca Acuminata中分離得到，具有顯著(zhù)的抗腫瘤作用。由于研究發(fā)現喜樹(shù)堿不同于一般化療藥物，可拓撲異構酶Ｉ的活性，引起了研究人員很大的興趣。２０世紀６０年代以來(lái)，包括我國研究人員在內的諸多藥物研發(fā)人員展開(kāi)了對喜樹(shù)堿及其衍生物的藥物開(kāi)發(fā)。例如，我國中科院上海藥物研究所羥喜樹(shù)堿比喜樹(shù)堿活性更高、**更低，并在1986年獲得了新藥批準文號，這也是我國第一個(gè)獨立研究和開(kāi)發(fā)的喜樹(shù)堿衍生物；此外，ＦＤＡ也相繼批準了喜樹(shù)堿衍生物拓撲替康、伊立替康上市，讓喜樹(shù)堿在抗腫瘤的道路上越走越遠，做了很大的貢獻。
圖二 喜樹(shù)堿
三．高三尖杉酯堿：對伊馬替尼耐藥人群依然有效
我國民間很早就有使用三尖杉植物CephalotaxusFortunei治療癌癥的歷史，后續的研究證明，三尖杉屬的植物中所含的化學(xué)成分三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿、異三尖杉酯堿、去氧三尖杉酯堿以及假去氧三尖杉酯堿等具有顯著(zhù)抑制白血病細胞生長(cháng)作用，我國早在1990年就將高三尖杉酯堿做為抗癌藥物列入藥典，2012年FDA也加快批準了高三尖杉酯堿用于治療白血病。特別的，高三尖杉酯堿對伊馬替尼耐藥人群依然有效，讓高三尖杉酯堿獲取了很大的關(guān)注和成功。
圖三 高三尖杉酯堿
四．人參皂苷Ｒg3：我國自主研發(fā)的抗腫瘤一類(lèi)新藥
人參皂苷Ｒg3是一種達瑪烷型四環(huán)三萜皂苷，1983年被確定化學(xué)結構，并隨后被證明具有抗腫瘤作用。我國藥企大連富生制藥有限公司在2000年獲得了新藥證書(shū)，是我國自行開(kāi)發(fā)的抗腫瘤一類(lèi)新藥，在國際上也獲得了多項專(zhuān)利。也是天然產(chǎn)物抗腫瘤的代表藥物之一。
圖四 人參皂苷Ｒg3
五．長(cháng)春堿類(lèi)與秋水仙堿
長(cháng)春堿和長(cháng)春新堿是從夾竹桃科植物長(cháng)春花中分離獲得，被證明具有顯著(zhù)的抗腫瘤作用。禮來(lái)公司在該領(lǐng)域投入了大量精力，通過(guò)臨床試驗，在１９６３年獲得了ＦＤＡ的上市批準。在抗癌史上也算是一個(gè)經(jīng)典老藥。
圖五 長(cháng)春堿和長(cháng)春新堿
此外，秋水仙堿也是一種抗癌老藥，除了腫瘤領(lǐng)域，其在纖維化、炎癥領(lǐng)域也已經(jīng)進(jìn)入臨床應用。
圖六 秋水仙堿
小結
除了上述重點(diǎn)介紹的藥物外，鬼臼毒素、千金藤素、靛玉紅、小檗胺、農吉利堿、茴香腦、棉酚也都是已經(jīng)上市的天然產(chǎn)物分子，在各自的領(lǐng)域發(fā)揮著(zhù)重要作用。而且，近年來(lái)隨著(zhù)我國中藥現代化等諸多政策的推進(jìn)，以及藥物研發(fā)界對天然產(chǎn)物的認識和重視程度進(jìn)一步加深，給天然抗腫瘤分子開(kāi)發(fā)帶來(lái)了諸多新的契機，比如綠原酸、厚樸酚等天然產(chǎn)物分子也開(kāi)始在抗癌上嶄露頭角，可以確信，未來(lái)天然藥物將在抗腫瘤領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用。
參考文獻：
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2.First in human phase I study of chlorogenic acid injection in recurrent high grade glioma，2018；
3. An analysis of FDA-approved drugs: natural products and their derivatives．Drug DiscoveryToday．
作者簡(jiǎn)介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專(zhuān)業(yè)，長(cháng)期從事新藥研發(fā)，長(cháng)期關(guān)注剖析國內外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(cháng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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