創(chuàng )新藥，在確定候選藥物過(guò)程中，無(wú)論是預試驗、還是正式試驗，都需要藥理毒理數據的及時(shí)支撐，以供判斷如何進(jìn)行下一階段的開(kāi)發(fā)工作，亦或終止開(kāi)發(fā)。近年來(lái)，隨著(zhù)我國新藥開(kāi)發(fā)的廣泛鋪開(kāi)，I期臨床申請所需要做的藥理毒理等安全性評價(jià)工作，不再神秘，已形成了系統的SOP。但畢竟隔行如隔山，合成/質(zhì)量/制劑等部門(mén)的小伙伴往往很難獲得藥理毒理數據的反饋，繼而很難系統的了解項目的整體進(jìn)展。基于此，筆者特總結創(chuàng )新藥I期臨床試驗申請所需要的主要藥理毒理信息，以供大家共同學(xué)習。

       1. I期臨床試驗申請的技術(shù)要求

       研究者手冊

       研究者手冊，是有關(guān)試驗藥物在進(jìn)行人體研究時(shí)已有的藥學(xué)、非臨床與臨床研究（如有）資料總結，旨在為臨床研究者提供所研究藥物的信息，以保證受試者安全。

       PS：還是得強調下，新藥開(kāi)發(fā)的藥學(xué)資料非常重要，這是項目開(kāi)發(fā)的根基，如果藥學(xué)出現問(wèn)題，產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題就很難說(shuō)清，繼而接下來(lái)所做的GLP相關(guān)工作就很難進(jìn)一步得到佐證。

       非臨床研究結果

       藥理，應包括已完成的用于提示藥效的非臨床試驗結果。

       毒理，須分項列出安全藥理學(xué)試驗、單次給藥**試驗、重復給藥**試驗、遺傳**試驗、生殖**試驗、致癌試驗以及其他**試驗；如果有些研究還沒(méi)有進(jìn)行或不需要進(jìn)行，需要說(shuō)明理由和依據。

       非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究：須介紹藥物的ADME；如果有些研究還沒(méi)有進(jìn)行或不需要進(jìn)行，需要說(shuō)明理由和依據。

       PS：藥效為主要藥效學(xué)研究。毒理，須注意試驗動(dòng)物對候選藥物的敏感性，合理的應用嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)動(dòng)物，如出現計劃之外的動(dòng)物死亡，須詳細記錄整理死亡原因，以合理判斷是否繼續項目的開(kāi)發(fā)；同時(shí)，根據當前的審評要求，Ames試驗可以提前預試。而ADME，不論預試驗還是正式試驗，除特殊品種外，大家關(guān)注度最高的為代謝。

       已有臨床研究或使用資料（如有）

       該部分內容，應包括國內或國外現有的所有臨床試驗信息及文獻資料。如“人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)”、“有效性”、“安全性”、“上市情況”；若尚未有新藥使用信息，應基于對已有的非臨床和臨床研究結果的總結，提供申請人認為相關(guān)的信息：可能包括特殊人群、安全性信息、警告及注意事項、風(fēng)險控制計劃、藥物相互作用、藥物過(guò)量等。

       PS：當前國內開(kāi)發(fā)的新藥，大部分都是me-too，國內外現有臨床信息及文獻相對較多，故須對已有上市藥物的臨床結果進(jìn)行歸納總結，在佐證自身產(chǎn)品的同時(shí)，也可以進(jìn)一步體現自身品種的優(yōu)勢。

       2. 臨床試驗方案

       臨床試驗方案

       應涵蓋“研究背景（如適應癥、有效/安全資料）”、“試驗目的”、“預計參加的受試者數量”、“入選標準和排除標準描述”、“給藥計劃描述（時(shí)間、劑量等內容）”、“檢測指標（如受試者生命體征和必要的血液生化監測）”、“中止研究的**判定原則和試驗暫停標準”。

       PS：該部分內容需要和臨床試驗部門(mén)的同事溝通討論...在藥品開(kāi)發(fā)過(guò)程中，立項之初所針對的適應癥，隨著(zhù)項目的進(jìn)行，以及對同類(lèi)品種的臨床統計，適應癥是很可能被調整的！與臨床的伙伴共同討論，更利于產(chǎn)品今后的走向。單次給藥、連續給藥、單次藥動(dòng)學(xué)為試驗方案設計的主要三部分內容。而劑量組的設置，爬坡爬到多高，會(huì )是大家討論的重點(diǎn)內容之一。

       3. 藥理毒理信息

       藥理毒理信息應包括非臨床研究綜述、藥理作用總結報告、毒理研究總結報告、藥代動(dòng)力學(xué)總結報告以及各項研究報告。申請人應該提交所有已完成的非臨床試驗，包括對藥物的探索性非臨床藥理與毒理研究，以使審評部門(mén)可以做出此階段整體評價(jià)。

       非臨床研究綜述

       非臨床研究綜述應提供已完成的非臨床研究的概要信息，各項試驗可依次列出。

       1. 概述非臨床試驗研究的試驗策略，試驗實(shí)施日期。

       2. 非臨床研究設計的依從性信息及偏離設計的情況。

       3. 受試物與藥學(xué)研究和臨床試驗樣品的質(zhì)量可比性分析結果。

       4. 列表說(shuō)明非臨床試驗的總體研究項目與編號、研究機構、研究地點(diǎn)，非臨床研究綜述應有簽字和日期。

       5. 系統呈現動(dòng)物毒理研究及毒代動(dòng)力學(xué)結果，應特別關(guān)注可能危害人體安全的信息。

       6. 非臨床研究結果對臨床試驗具有支持性的依據。

       7. 遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規范（GLP）的聲明。對于未完全遵循上述法規的情況，應說(shuō)明原因，并提供可能對試驗結果造成影響的解釋。

       藥理學(xué)研究的總結

       概述體內外藥理作用及其作用機制，以及次要藥效學(xué)信息。新藥的藥效學(xué)研究應采用公認的體內外試驗系統和指標來(lái)開(kāi)展，盡量采用更新的體內模型來(lái)開(kāi)展作用機理相關(guān)的有效性研究，并提供藥效與暴露關(guān)系的研究信息。藥效學(xué)研究應提示新藥與臨床疾病治療的相關(guān)性和有效性潛能。有效性信息通常不會(huì )成為延遲進(jìn)行臨床試驗的主要原因。但應在I期臨床試驗申請時(shí)提交。

       PS：最主要研究?jì)热菁礊橹饕幮W(xué)信息！主要藥效學(xué)研究的任務(wù)是評價(jià)新藥用于臨床預防、診斷、治療作用相關(guān)的主要藥理作用。其研究過(guò)程涉及方法、指標、給藥方法、對照等總的指導原則及要求，但在具體新藥評價(jià)中反映出的主要藥效學(xué)研究問(wèn)題不少，包括動(dòng)物、模型、指標、劑量、設計、統計和其他問(wèn)題。

       毒理學(xué)研究的總結

       需要闡述**反應的程度、嚴重性和持續時(shí)間、劑量相關(guān)性、可逆性、種屬及性別差異。特別關(guān)注重復給藥**反應信息、動(dòng)物死亡、病理學(xué)檢查、局部耐受性、其他需特別說(shuō)明問(wèn)題。毒理研究結果評價(jià)應關(guān)注**反應相關(guān)性的邏輯評價(jià)，并說(shuō)明外推人體的風(fēng)險預測。評價(jià)因素包括動(dòng)物種屬、動(dòng)物數量、給藥劑量、給藥周期、暴露量及其與人體最大暴露量的相關(guān)性，**試驗結果應明確說(shuō)明NOAEL、MTD 和/或 STD10、HNSTD劑量及其暴露量信息。

       PS：NOAEL、MTD、LD50等數值，通常在確定候選化合物階段，即通過(guò)預實(shí)驗來(lái)初步了解，以確認待開(kāi)發(fā)候選藥物的安全性問(wèn)題。新藥毒理學(xué)試驗（包括急毒、長(cháng)毒、局部毒等）需在符合GLP規范的實(shí)驗室內進(jìn)行，同時(shí)遵循“具體問(wèn)題具體分析”的原則。根據藥物特性和人體研究分期，可能需要特殊研究信息，如大分子藥物需增加免疫原性和免疫**的深入研究。

       藥代動(dòng)力學(xué)的總結

       應闡述分析方法的可行性、藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)參數、吸收與組織分布、代謝、排泄，以及藥效和**問(wèn)題引起的生理變化，如疾病狀態(tài)的影響、抗體生成、交叉反應性等。如已有人體研究還應比較非臨床研究中動(dòng)物和人體的代謝和暴露量，闡述非臨床研究結果對人體潛在不良反應的預測作用。

       PS：分析方法的可行性，當前使用頻率較多的為“色譜-質(zhì)譜聯(lián)用”及“高效毛細管電泳”；藥動(dòng)學(xué)涉及的參數主要有F、BRPP、t1/2、Vd、AUC、CL、Cmax、Tmax等。

       各項研究報告

       應提供已經(jīng)獲得的藥理作用、毒理研究和藥代動(dòng)力學(xué)的各項研究報告。

       其他總結報告

       對全部試驗結果的全面總結性報告，應準確并與試驗結果保持一致，應完整反映試驗情況和數據結果，并能基于此做出全面的技術(shù)評價(jià)。如果I期臨床試驗申請遞交時(shí)未獲得各研究的最終毒理學(xué)報告，那么可遞交稽核過(guò)的報告草案以及基于報告草案形成的總結報告。應在首次遞交臨床試驗申請后120天內提交各毒理研究最終報告。最終報告中應包括所有更改的說(shuō)明以及必要的分析，說(shuō)明是否會(huì )影響原有的安全性評價(jià)。

       4. 小結

       創(chuàng )新藥I期臨床申請所需的藥理毒理學(xué)內容，最為關(guān)鍵的，是安全性！在安全性的前提下，來(lái)體現真正的有效性！而安全、有效的大前提，又是供試品的質(zhì)量可控！

       正式進(jìn)入品種開(kāi)發(fā)之前，需要提前走一些預試驗，以了解初步的藥理毒理背景；而預試驗的選擇、以及重要參數的獲得，是基于開(kāi)發(fā)者對產(chǎn)品背景信息的理解深度！

       品種在開(kāi)發(fā)的全過(guò)程，需要各學(xué)科部門(mén)的充分配合，在進(jìn)入到每個(gè)節點(diǎn)之前要充分的召開(kāi)會(huì )議，從各個(gè)學(xué)科的角度來(lái)獲得接下來(lái)開(kāi)發(fā)的建議，以防止因溝通不及時(shí)而導致的各種矛盾，甚至是項目的死亡！

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