今日，諾華宣布將終止從Aduro收購STING激動劑ADU-S100的開發(fā)，主要是與諾華自己的PD-1抗體spartalizumab、與施貴寶Yervoy的組合療法開發(fā)，但Aduro還準(zhǔn)備繼續(xù)開發(fā)這個產(chǎn)品與Keytruda在頭頸癌的二期臨床。ADU-S100/spartalizumab組合在一期臨床只產(chǎn)生9%應(yīng)答率，ADU-S100/Yervoy組合在PD-1耐藥惡黑也只產(chǎn)生7%應(yīng)答率。今天Aduro股票再跌10%至1美元/股，與巔峰時期的40美元比不可同日而語。
Aduro是免疫療法先驅(qū)之一，其李斯特細(xì)菌平臺（LADD）曾產(chǎn)出了基于間皮素的胰 腺癌腫瘤**CRX-207、但2017年在三期臨床失敗。ADU-S100應(yīng)該是最早的人STING激動劑，另一個叫做DMXXA的STING激動劑雖然動物療效不錯但只激活小鼠STING、與人STING的結(jié)合力很低。2015年IO、生物技術(shù)都在泡沫時期諾華以首付2億美金、里程金5億美元收購了這個產(chǎn)品。當(dāng)時諾華還以2500萬美元獲得Aduro的2.7%股權(quán)，并投入2500萬美元開發(fā)這個產(chǎn)品。
STING是最近10年左右發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞內(nèi)檢測危險信號機制。任何雙鏈DNA都可以激活一個叫做cGAS的酶而生成一個天然STING激動劑cGAMP，繼而啟動免疫系統(tǒng)、清除危險細(xì)胞。正常雙鏈DNA在細(xì)胞核，但腫瘤和損傷細(xì)胞可能會有DNA流到細(xì)胞質(zhì)中。STING與細(xì)胞表明TLR家族都是天然免疫系統(tǒng)的主要組分，STING激動劑也與TLR激動劑類似**較高、ADU-S100需要瘤內(nèi)給藥。即便瘤內(nèi)給藥現(xiàn)在進入臨床的兩個STING激動劑也療效非常一般、幾乎沒有單方療效，只有與PD-1抗體組合才看到一些信號。盡管不少患者劑量較低（早期臨床的一個目的是尋找最大耐受劑量），但這些數(shù)據(jù)顯示第一代STING激動劑治療窗口較小。前幾年葛蘭素發(fā)現(xiàn)一類可以系統(tǒng)給藥的STING激動劑，但目前為止尚無臨床數(shù)據(jù)。
從STING獲益最大的企業(yè)當(dāng)屬IFM，分別將STING激動劑和拮抗劑高價賣給施貴寶和諾華。目前STING仍然是制藥業(yè)關(guān)注的重要靶點之一，至少有10家公司有不同類型的STING激動劑，但是STING這樣細(xì)胞關(guān)鍵零件如何利用需要很多探索。瘤內(nèi)注射在一定程度上解決了選擇性問題，而且其它機理藥物通過這個給藥途徑已經(jīng)顯示一定早期療效、如上個月瘤內(nèi)給藥的TLR9激動劑CMP-001單方復(fù)方在惡黑都產(chǎn)生不錯應(yīng)答。復(fù)方組合也可能是個策略，但同樣缺少選擇性的PD-1藥物是否是最佳組合伙伴值得商榷。低水平激活STING可能令腫瘤細(xì)胞對某些靶向度較高藥物更敏感，CRISPR系統(tǒng)敲除不同基因可能會發(fā)現(xiàn)哪些基因缺失無法忍受低水平STING激活，為高選擇性STING組合療法提供方向。當(dāng)然靶向遞送也有很多技術(shù)，但這可能要求藥物本身有足夠活性。無論如何現(xiàn)在廣譜抗癌藥已經(jīng)成了自相矛盾的一個術(shù)語，STING要成藥必須提高選擇性。
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