國外生物制藥網(wǎng)站BioPharma Dive近日推出2019年度系列，評出了年度生物技術(shù)公司、年度制藥公司、年度CEO、年度臨床數據、年度交易破壞機構、年度交易、年度新藥等。以下是對部分年度項目的摘錄。

       年度生物技術(shù)公司——Galapagos

       保持獨立對小型生物技術(shù)公司而言是一個(gè)挑戰，但Galapagos公司CEO認為這正是該公司成功的關(guān)鍵。

       對小型生物技術(shù)公司而言，很少能在不犧牲獨立性的情況下從一個(gè)大型合作伙伴那里吸引數十億美元，但Galapagos卻做到了！今年7月，該公司與吉利德簽署一項協(xié)議，獲得了高達51億美元的現金和股權投資，同時(shí)還獲得了一項不同尋常的保證——吉利德至少在未來(lái)十年內不會(huì )試圖接管該公司。

       盡管獲得了公司的自主權，但現在Galapagos需要證明，吉利德的賭注是有利的。

       SVB Leerink分析師直言“Galapagos很可能是下一個(gè)再生元或者基因泰克”。不過(guò)，要想加入再生元和基因泰克行列，Galapagos必須生產(chǎn)出至少6款上市藥物。這對大型制藥公司來(lái)說(shuō)也是一個(gè)挑戰，但Galapagos和吉利德認為這是可能的。

       檢驗Galapagos研發(fā)能力的第一項真實(shí)測試將是filgotinib，這是一款JAK抑制劑類(lèi)抗炎藥物，目前正在日本和歐洲接受監管審查，計劃在年底前提交給美國監管機構，用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）。

       盡管目前市面上已有3款JAK抑制劑，但圍繞這類(lèi)藥物的副作用卻揮之不去。不過(guò)，一些華爾街人士認為Galapagos的產(chǎn)品更安全，上市后將會(huì )步入重磅產(chǎn)品行列。投資銀行Stifel預測，filgotinib在RA領(lǐng)域的銷(xiāo)售峰值將達25億美元，關(guān)鍵是Galapagos能否獲得比競爭產(chǎn)品更好的標簽信息。

       單靠filgotinib一個(gè)藥物就想躺贏(yíng)是萬(wàn)萬(wàn)不能的，Galapagos還需要拿出更多像樣的產(chǎn)品。除了filgotinib，至少還有6種藥物已進(jìn)入臨床階段，其中最令人期待的或許是一個(gè)名為T(mén)OLEDO的秘密項目，Galapagos已將近一半的研究組織部署到了這個(gè)項目上。目前為止，投資者僅僅知道的是，TOLEDO是Galapagos發(fā)現的一類(lèi)新型抗炎藥的代號，其中有兩種藥物處于I期臨床。公司打算在啟動(dòng)II期臨床后，在明年披露該項目的靶點(diǎn)。

       現在，所有人都對TOLEDO項目充滿(mǎn)了好奇，投資者也對Galapagos非常買(mǎi)賬。在與吉利德合作發(fā)布時(shí)，公司股價(jià)飆升26%，自今年初以來(lái)已經(jīng)上漲逾一倍。截止12月6日，Galapagos市值達到140億美元，與一些商業(yè)化階段的生物技術(shù)公司相當，如Alnylam、BioMarin。

       吉利德自然也是看到了Galapagos的價(jià)值，該公司高管表示，吸引吉利德的并不只是某一項資產(chǎn)，而是Galapagos的化學(xué)、生物和快速藥物開(kāi)發(fā)能力，吉利德的目標之一是擴大管線(xiàn)，不僅在規模上，而且在多樣性上。

       事實(shí)上，雙方此前也就收購事宜展開(kāi)了談判，主要的爭論點(diǎn)是在預付款上，6月份，收購似乎已經(jīng)無(wú)法達成。吉利德最終出價(jià)39.5億美元獲得Galapagos所有當前和未來(lái)藥物在歐洲以外市場(chǎng)的許可和期權，外加11億美元的股權投資。

       Galapagos CEO van de Stolpe表示，“吉利德支付30億、40億或50億美元都是無(wú)關(guān)緊要的，如果聯(lián)盟取得成功，Galapagos能獲得更多的利益，而維護Galapagos的文化，聯(lián)盟更有可能取得成功。”

       有分析師指出，盡管Galapagos認為不需要吉利德的交易也有機會(huì )成功，但擁有一個(gè)大型商業(yè)合作伙伴還是有好處的，尤其是藥品定價(jià)和filgotinib競爭迫在眉睫的情況下。如果Galapagos有一個(gè)風(fēng)險更大的項目遭遇失敗，這筆交易可能會(huì )提供緩沖。但總的來(lái)說(shuō)，該公司選擇在不勒緊褲腰帶的情況下獨立成長(cháng)，是很聰明的做法。

       年度制藥公司——阿斯利康

       在經(jīng)歷了數年的蕭條之后，阿斯利康開(kāi)始了增長(cháng)，并以一條最終交付的產(chǎn)品管線(xiàn)而自豪。

       想要了解阿斯利康在2019年的地位，可以先將時(shí)光倒回到Pascal Soriot接任CEO的2012年。當時(shí)，阿斯利康還是一家依賴(lài)于胃腸道、神經(jīng)科學(xué)、呼吸和心血管內科藥物的公司，其中許多業(yè)務(wù)面臨銷(xiāo)售萎縮。

       到了2019年，由Tagrisso、Imfinzi和Lynparza三款抗癌藥主導的腫瘤業(yè)務(wù)接近于阿斯利康強大的降膽固醇他汀類(lèi)藥物Crestor的峰值銷(xiāo)售——超60億美元。

       這一年，阿斯利康7款重磅藥物中有5款銷(xiāo)售增長(cháng)，在2012年7款重磅藥物中有5款銷(xiāo)售下滑。而且今年前9個(gè)月的收入比2018年同期多出22億美元。

       阿斯利康的業(yè)績(jì)表現也為其贏(yíng)得了新的支持者。Wolfe Research分析師Tim Anderson將阿斯利康描述為制藥同行中“最佳的長(cháng)期增長(cháng)公司”，并預測其收入增長(cháng)將“持續到2028年”。SVB Leerink分析師Andrew Berens將其視為當前“實(shí)力最強的癌癥制藥商之一”。

       這些可能是阿斯利康今年股價(jià)上漲30%（大型制藥公司平均上漲6%），以及Pascal Soriot成為《哈佛商業(yè)評論》全球100位最佳CEO中僅有的兩位生物制藥高管之一的原因。

       目前，阿斯利康已削減商業(yè)和研發(fā)業(yè)務(wù)，聚焦三個(gè)主要領(lǐng)域：腫瘤學(xué)、呼吸系統、心血管&腎 臟和代謝疾病。在這個(gè)范圍內，管線(xiàn)也偏向癌癥，在164個(gè)臨床研究項目中，癌癥占了97個(gè)。

       肺癌藥物Tagrisso在2019年已取代呼吸藥物Symbicort，成為阿斯利康最暢銷(xiāo)的藥物。雖然Tagrisso的銷(xiāo)售遠遠落后于Crestor在巔峰時(shí)期的銷(xiāo)量，但該藥的優(yōu)勢在于成為了肺癌靶向治療的首選藥物，所需的營(yíng)銷(xiāo)遠遠少于Crestor。同時(shí)，Lynparza已成為治療卵巢癌和乳腺癌等疾病的最佳藥物。

       根據投資銀行Cowen編制的一份統計數據，與其他大型制藥公司相比，阿斯利康在候選藥物數量和最近向監管機構提交的治療方案數量上都位居前三。同時(shí)，其預測的2018-2024年間的增長(cháng)率領(lǐng)先于所有制藥公司。

       近年來(lái)，阿斯利康也出售了Seroquel、Nexium等曾經(jīng)被珍視的品牌藥權利，以籌集資金來(lái)關(guān)注具有更具增長(cháng)潛力的品牌。這一戰略會(huì )給人一種“自斷手臂”的印象，但可能是為擺脫衰退產(chǎn)品的負擔而采取的一個(gè)必要步驟。拐點(diǎn)出現在2018年，Pascal Soriot宣布公司三年來(lái)首次實(shí)現收入增長(cháng)。

       另外，對阿斯利康而言，中國市場(chǎng)舉足輕重。Wolfe Research分析師Tim Anderson表示，阿斯利康在中國的商業(yè)存在“比我們其他任何公司都要強大”。像安進(jìn)和新基通過(guò)與百濟神州合作進(jìn)入中國市場(chǎng)，但阿斯利康擁有自己的商業(yè)和研究業(yè)務(wù)，并將后者進(jìn)一步拓展至與當地公司合作。

       2019年前9個(gè)月，阿斯利康在中國的銷(xiāo)售額達37億美元，占新興市場(chǎng)銷(xiāo)售額的61%，占總銷(xiāo)售額的21%，與2018年同期相比增長(cháng)逾三分之一。

       如果說(shuō)阿斯利康的不足之處，那就是其銷(xiāo)售額遠低于2010年的330億美元，還有一個(gè)問(wèn)題是，能否在2023年前實(shí)現400億美元的年銷(xiāo)售額，這也是Pascal Soriot在2014年抵制輝瑞收購時(shí)承諾的目標。Wolfe Research和Cowen分別預測，阿斯利康在2023年的年銷(xiāo)售額為340億美元和370億美元。

       400億美元的承諾是建立在這樣一個(gè)假設之上的：在臨床仍有很大失敗可能性的情況下，三款腫瘤學(xué)王牌產(chǎn)品取得成功。盡管當時(shí)對Imfinzi和Brilinta有高調預測，但如今看來(lái)比五年前更容易實(shí)現，許多賭注都獲得了回報。

       過(guò)度妥協(xié)可能會(huì )導致股東不滿(mǎn)和高管洗牌，但對于阿斯利康而言，至少在未來(lái)幾年內不會(huì )遇到這個(gè)問(wèn)題。該公司正鴻運當頭，投資者也迫切想要參與進(jìn)來(lái)。

       年度上市藥物——Zolgensma

       這是一款基因療法，定價(jià)高達210萬(wàn)美元，被認為是治療SMA嬰兒的一種潛在治愈療法。

       SMA是一種嚴重的神經(jīng)肌肉疾病，患者由于運動(dòng)神經(jīng)元死亡導致進(jìn)行性肌肉無(wú)力和癱瘓。三年前，除了一些日常護理，還沒(méi)有任何治療方法來(lái)為SMA嬰兒患者提供治療。

       這一情況在2016年發(fā)生了巨大變化，渤健的藥物Spinraza獲得了美國FDA批準，成為首個(gè)治療SMA的療法。今年5月，諾華的基因療法Zolgensma也獲得了FDA批準。

       與Spinraza不同的是，Zolgensma是一種潛在的一次性治愈療法。該藥的批準上市是一項重大成就，過(guò)去幾十年來(lái)，生物醫藥行業(yè)一直在努力為SMA之類(lèi)的毀滅性遺傳疾病開(kāi)發(fā)潛在的治愈性療法。

       該藥通過(guò)單次、一次性靜脈輸注后持續表達SMN蛋白來(lái)阻止疾病進(jìn)程，可解決SMA的根本病因，并長(cháng)期改善患者生存質(zhì)量。在支持該藥批準的I期臨床試驗中，接受藥物治療的SMA嬰兒可以獨立坐立和站立，甚至在治療后數月和數年內站立行走。Zolgensma是否真的可以治愈SMA，需要數年時(shí)間才能有定論。但理論上，在SMA嬰兒受影響的神經(jīng)元開(kāi)始死亡前，給予足夠早時(shí)間的治療，就有可能實(shí)現治愈。

       承諾終身受益是諾華將Zolgensma定價(jià)210萬(wàn)美元的核心理由。渤健Spinraza第一年的治療費用為75萬(wàn)元，之后每年為37.5萬(wàn)美元。如果Zolgensma真的是可以一次性治愈，從長(cháng)遠來(lái)看，210萬(wàn)美元似乎能夠接受。為了緩解保險公司的擔憂(yōu)，諾華提出將Zolgensma的費用分攤5年，并正在努力建立支付協(xié)議，將報銷(xiāo)與患者結局掛鉤，不過(guò)目前仍沒(méi)有一家保險公司接受諾華的分期付款提議。

       然而，Zolgensma和諾華近期再次受到極大關(guān)注卻是由于數據操縱丑聞。根據FiercePharma之前的報道，諾華在提交批準申請時(shí)，包括了臨床前小鼠研究的測試數據，這些數據是由AvaXis高層官員（或在A(yíng)veXis的要求下）操縱的。諾華管理層在3月就知道這些數據是偽造的，但還是提交了。FDA表示，待完成調查后可能進(jìn)行民事或刑事處罰，不過(guò)FDA肯定了Zolgensma的積極效益風(fēng)險，該藥可以繼續在市場(chǎng)上銷(xiāo)售。

       在爭論了幾個(gè)月后，由于擔心實(shí)驗動(dòng)物中觀(guān)察到的**問(wèn)題，FDA部分叫停了Zolgensma的一項研究，這一監管行動(dòng)重新引發(fā)了先前的擔憂(yōu)，即暴露于病毒遞送基因療法的部分神經(jīng)元有發(fā)生炎癥的風(fēng)險。

       對于希望進(jìn)入基因治療領(lǐng)域有所作為的大型制藥公司，在上述兩個(gè)方面，Zolgensma可以作為一個(gè)非常好的風(fēng)險與回報案例研究。

       年度交易——BMS并購新基

       這樁740億美元的交易抹去了該行業(yè)最活躍的合作伙伴之一，有望在未來(lái)幾年內撼動(dòng)整個(gè)生物技術(shù)領(lǐng)域。

       2019年，BMS成功完成了并購新基，這筆交易將在未來(lái)數年內撼動(dòng)整個(gè)生命科學(xué)生態(tài)系統。

       目前，貌似只有艾伯維對艾爾建的收購能與BMS的收購規模相提并論，且這筆交易更多地集中在財務(wù)方面，其他并購行動(dòng)，如輝瑞收購Array或禮來(lái)收購Loxo Oncology，可能會(huì )涉及一些研發(fā)雄心，而這并不在BMS的戰略范圍之內。

       這筆并購交易對生物制藥行業(yè)的影響將是深遠的，首先它將抹去新基：一個(gè)傳奇的生物技術(shù)公司和該行業(yè)最活躍的合作伙伴之一。在過(guò)去的十年里，新基已經(jīng)與包括Acceleron、Agios、藍鳥(niǎo)生物、Epizyme、Jounce Therapeutics和Prothena等在內的幾十家正在崛起的制藥/生物技術(shù)公司達成了研發(fā)和許可協(xié)議。

       新基在鼎盛時(shí)期確立了作為小型和新興生物技術(shù)公司合作伙伴的地位，特別是對創(chuàng )造性 交易條款的興趣、與小型合作伙伴的合作以及對多個(gè)風(fēng)險更高的項目下注的喜好。任何有一定規模化的制藥商都能夠參與II期或III期資產(chǎn)并購，但涉足更早期的交易則需要更多的視野、靈活性和持久力。

       失去積極創(chuàng )新的交易方式，對行業(yè)來(lái)說(shuō)并不是一件好事。BMS在未來(lái)是否會(huì )繼續遵循新基與其他生物技術(shù)公司的合作條款，現在來(lái)說(shuō)還為時(shí)過(guò)早。

       不過(guò)，雖然這筆交易抹去了最活躍的合作伙伴之一，但也有一些人從這種規模的并購中看到了機會(huì )。不在合并后公司戰略重點(diǎn)范圍內的研究性藥物很多都會(huì )被拋棄，并以非常低的價(jià)格出售。在這種情況下，專(zhuān)門(mén)從事“撿漏”業(yè)務(wù)的精明私募股權人士可以以低廉的價(jià)格獲取到這些資產(chǎn)，并將其運作，轉化為產(chǎn)品。

       有些時(shí)候在并購交易完成前就已經(jīng)開(kāi)始了非核心資產(chǎn)的處置。如今年6月，新基退出了與百濟神州的PD-1藥物tislelizumab授權交易，原因是BMS已經(jīng)擁有Opdivo。

       對于BMS首席執行官Giovanni Caforio來(lái)說(shuō)，740億美元的交易將是一場(chǎng)決定性的賭局。在追求這一目標的過(guò)程中，他押注兩家公司在腫瘤學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)品和管道的結合將形成一個(gè)行業(yè)領(lǐng)先的巨擘。BMS和新基預計，并購后的新公司，藥品銷(xiāo)售約70%將來(lái)自腫瘤學(xué)。

       事實(shí)上，這并非一個(gè)確定的賭注，因為兩家公司的結合不僅帶來(lái)了各自的資產(chǎn)，也帶來(lái)了各自的掙扎。BMS的Opdivo已經(jīng)輸給了Keytruda，而新基的最暢銷(xiāo)藥物Revlimid也將從2022年開(kāi)始面臨仿制藥的競爭。