今天，Aurinia宣布其環(huán)孢素衍生物voclosporin在一個(gè)增生性狼瘡腎炎（LN）三期臨床達到所有一級、二級終點(diǎn)。這個(gè)叫做AURORA的試驗招募357位LN患者，在霉酚酸酯和低劑量甾體激素背景上分別使用voclosporin和安慰劑，一級終點(diǎn)位52周腎應答率。結果voclosporin組應答率為40.8%、對照組為22.5%，所有分層二級終點(diǎn)也都達到統計顯著(zhù)區分，而二期臨床觀(guān)察到的安全問(wèn)題沒(méi)有出現。Voclosporin獲得FDA快速通道資格，AUPH準備明年上半年申請上市。受此消息影響AUPH收盤(pán)后交易價(jià)格翻了一番。
狼瘡是個(gè)嚴重自身免疫疾病，其中腎損傷是最主要癥狀之一。專(zhuān)家預測這個(gè)試驗應答率比安慰劑高20%可算大勝、10-20%也足以上市。因為二期臨床觀(guān)測到死亡分布不均，所以安全性也是一個(gè)重要考量指標。這個(gè)試驗用藥組死1人、安慰劑組死5人，令投資者舒了一口長(cháng)氣。狼瘡因病理復雜多年沒(méi)有新藥上市，多個(gè)新機理藥物在晚期臨床失敗。但今年8月阿斯列康的一型IFN受體抗體anifrolumab在一個(gè)系統性狼瘡三期臨床達到一級終點(diǎn)，而羅氏的CD20抗體Gazyva在一個(gè)叫做NOBILITY二期臨床顯示高于安慰劑22%的應答率區分。所以雖然這個(gè)疾病急需新藥，但也不是沒(méi)有競爭。Voclosporin峰值銷(xiāo)售預計6.5億美元，幾乎全部來(lái)自L(fǎng)N這個(gè)適應癥。
環(huán)孢素是化學(xué)誘導相鄰的早期化合物之一，現在這個(gè)現象被用于藥物發(fā)現的多個(gè)領(lǐng)域，從PROTAC到CAR-T療法的剎車(chē)裝置。環(huán)孢素主要用于器官移植的免疫抑制，但也是艾爾建重磅干眼藥物Restasis的活性成分。早在80年代初環(huán)孢素就開(kāi)始用于LN的臨床試驗，雖然看到一些積極結果，但在雙盲、對照試驗中沒(méi)有比安慰劑或其它對照更有效，這些免疫抑制藥物長(cháng)期使用的安全性也是未知數。Voclosporin是環(huán)孢素的一個(gè)簡(jiǎn)單衍生物，只在側鏈加了一個(gè)乙烯基。2016年雖然在一個(gè)二期試驗達到療效一級終點(diǎn)，但量效曲線(xiàn)反常、低劑量組療效高于高劑量組。而且療效較好的低劑量組死了10個(gè)病人，高劑量組也死了兩個(gè)病人，而安慰劑組只有一人死亡。所以今天這個(gè)試驗沒(méi)有出現安全性問(wèn)題是個(gè)非常重要的結果。
Voclosporin這個(gè)乙烯基增加了多少活性難以界定，環(huán)孢素如果用這個(gè)試驗設計很可能療效類(lèi)似，只不過(guò)專(zhuān)利已過(guò)期沒(méi)人愿意再投資開(kāi)發(fā)新的適應癥。很多藥物的功能不能在專(zhuān)利保護期內完全搞清楚，令簡(jiǎn)單換代產(chǎn)品有了用武之地。Gazyva的打法類(lèi)似，這是羅氏一代產(chǎn)品CD20嵌合抗體Rituxan的換代產(chǎn)品，另一個(gè)CD20換代產(chǎn)品Ocrevus則成為首款治療原發(fā)進(jìn)展性（PPMS）硬化癥的藥物。Me-too藥物通常被認為是個(gè)回報較低的投資模式，但對于機理復雜的藥物因為專(zhuān)利期內適應癥開(kāi)發(fā)不全、后來(lái)產(chǎn)品即使沒(méi)有什么真正優(yōu)勢也可以憑借落后的優(yōu)勢（雖然起跑落后但專(zhuān)利更晚到期）進(jìn)入新適應癥。當然Voclosporin是90年代設計合成的化合物，現在專(zhuān)利估計也得靠劑型、劑量之類(lèi)的保護。除了上面提到的幾個(gè)例子，King Pharmaceuticals把自己的第n個(gè)上市ACE抑制劑Altace憑借心臟保護這個(gè)低風(fēng)險適應癥做成ACEi市場(chǎng)一路主要諸侯也是個(gè)經(jīng)典戰役。
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