生物藥大放光彩，碾壓小分子化藥，已不再是近年亮點(diǎn)，似乎正在成為一種趨勢，甚至是一種必然。且無(wú)論是全球銷(xiāo)售榜單，還是品種開(kāi)發(fā)策略，大分子生物藥都在遙遙領(lǐng)先，而小分子化藥似乎正在打替補。當前，國內生物藥的發(fā)展正在追趕全球熱點(diǎn)，單抗類(lèi)藥物越來(lái)越多，大分子生物藥從傳統**的預防階段，正在逐漸走向單抗的治療狀態(tài)，成為國內病患用藥的重要選擇之一。本稿件即總結自2000年以來(lái)，國內上市的“1類(lèi)生物藥”，可迅速了解國內近20年來(lái)生物藥的發(fā)展概況。

       1.近10年上市的“治療用1類(lèi)生物藥”

       國內對生物藥的注冊分類(lèi)，主要為治療、預防兩大類(lèi)；預防類(lèi)生物藥以**為主，而治療類(lèi)當前以單抗制品為主，且適應癥以腫瘤/糖尿病/肝炎為主。近年來(lái)，最為火熱的治療用1類(lèi)生物藥，即PD-1單抗，當前國內已有特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗成功上市；而其他治療類(lèi)1類(lèi)生物藥受關(guān)注度較高的當屬康柏西普；詳情如下。

       Ø卡瑞利珠單抗

       人源化單克隆抗體（PD-1），2019年5月獲得國家藥監局批準上市，用于治療既往接受過(guò)至少二線(xiàn)系統性治療的復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者。2019年9月，申報適應癥為卡瑞利珠單抗單藥二線(xiàn)治療晚期食管鱗癌、卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞加卡鉑一線(xiàn)治療晚期或轉移性非鱗癌非小細胞肺癌。

       開(kāi)發(fā)者：江蘇恒瑞。

       相關(guān)專(zhuān)利：WO2014CN91090、WO2016CN98982、WO2017CN105410、WO2017CN107051、WO2018CN89763。

       Ø信迪利單抗

       人源化單克隆抗體（PD-1），2018年12月獲得國家藥監局批準上市，用于至少經(jīng)過(guò)二線(xiàn)系統化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

       開(kāi)發(fā)者：信達生物。

       相關(guān)專(zhuān)利：WO2015CN86494、WO2016CN73169、WO2016CN102238、WO2017CN95884、WO2017US64480。

       Ø特瑞普利單抗

       人源化單克隆抗體（PD-1），2018年12月獲得國家藥監局批準上市，用于治療既往接受全身系統治療失敗后的不可切除或轉移性黑色素瘤患者，成為首個(gè)在中國上市的中國自主研發(fā)的PD-1單抗。

       開(kāi)發(fā)者：上海君實(shí)生物。

       Ø重組細胞因子基因衍生蛋白

       一種重組細胞因子基因衍生蛋白，增強抗病毒免疫，2018年4月獲得國家藥監局批準上市，用于治療慢性乙型肝炎，商品名樂(lè )復能Ø。

       開(kāi)發(fā)者：杰華生物。

       相關(guān)專(zhuān)利：WO2008154719、WO2007CA01123。

       Ø貝那魯肽

       一種重組人胰高血糖素類(lèi)多肽-1（腸促胰島素分泌肽），2016年12月獲得國家藥監局批準上市，適應癥為2型糖尿病。

       開(kāi)發(fā)者：上海仁會(huì )生物制藥，第二軍醫大學(xué)。

       相關(guān)專(zhuān)利：WO2002CN00502。

       Ø聚乙二醇干擾素α-2b

       一種Y型聚乙二醇化的重組干擾素，2016年9月獲得國家藥監局批準上市，用于治療慢性乙型肝炎和丙型肝炎。

       開(kāi)發(fā)者：廈門(mén)特寶生物工程有限公司。

       相關(guān)專(zhuān)利：WO2007CN02644、CN20101294158。

       Ø康柏西普

       一種血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）抑制劑，2013年11月獲得國家藥監局批準上市，批準的適應癥為新生血管年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD），對糖尿病黃斑水腫的研究處于臨床III期階段，對脈絡(luò )膜新生血管性疾病也在進(jìn)行中。

       開(kāi)發(fā)者：成都康弘生物科技公司。

       相關(guān)專(zhuān)利：WO2007CN01021、WO2013EP67846、WO2015CN71434。

       Ø重組人尿激酶原

       一種重組人尿激酶原，可誘導纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶，2011年4月獲得國家藥監局批準上市，用于治療急性心肌梗塞。

       開(kāi)發(fā)者：軍事醫學(xué)科學(xué)院生物工程研究所，上海天士力藥業(yè)。

       Ø聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子

       一種聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子，能調節骨髓中性粒細胞的產(chǎn)生，2011年11月獲得國家藥監局批準上市，用于預防化療引起的白細胞減少癥，降低發(fā)熱性中性粒細胞減少引起的感染發(fā)生率。

       開(kāi)發(fā)者：石藥集團

       Ø鼠神經(jīng)生長(cháng)因子

       一種神經(jīng)保護劑、神經(jīng)營(yíng)養劑和神經(jīng)再生劑，2010年5月獲得國家藥監局批準上市，批準用于治療視神經(jīng)損傷。

       開(kāi)發(fā)者：麗珠集團

       2.近10年上市的“預防用1類(lèi)生物藥”

       預防用1類(lèi)生物藥，以**為主；適應癥主要集中于流感、手足口病、脊灰、肝炎、甚至是埃博拉等疾病；國內近10年預防用1類(lèi)生物藥，詳情如下。PS：由于病毒等微生物變異的客觀(guān)存在，雖然許多疾病已發(fā)病極少/不再出現病例，但一旦野生型病毒出現爆發(fā)，對于人類(lèi)來(lái)說(shuō)，會(huì )存在毀滅性的打擊，故**的研制必將長(cháng)期且意義重大！

       Ø四價(jià)流感病毒裂解**

       該四價(jià)裂解**含有2種A型流感病毒和2種B型流感病毒的裂解顆粒，可以刺激機體產(chǎn)生體液免疫，2019年5月獲得國家藥監局批準上市，用于預防流感病毒感染。

       開(kāi)發(fā)者：江蘇金迪克生物技術(shù)有限公司，江蘇省疾病預防控制中心。

       Ø重組埃博拉病毒病**

       一種基于復制缺陷型人5型腺病毒的**，可表達Zaire型埃博拉病毒糖蛋白，2017年11月獲得國家藥監局批準上市，用于預防埃博拉病毒引起的埃博拉病毒病。

       開(kāi)發(fā)者：軍事醫學(xué)科學(xué)院生物工程研究所和康希諾生物聯(lián)合研發(fā)。

       相關(guān)專(zhuān)利：CN201611100644。

       Ø腸道病毒71型滅活**（人二倍體細胞）

       一種滅活**，于人二倍體細胞內培養，2015年12月獲得國家藥監局批準上市，該藥被批準用于預防腸道病毒71型引發(fā)的手足口病。

       開(kāi)發(fā)者：中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)生物學(xué)研究所。

       ØSabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活**

       一種滅活脊髓灰質(zhì)炎病毒**，2015年1月獲得國家藥監局批準上市，批準用于預防脊髓灰質(zhì)炎病毒I、II和III型引起的感染。

       開(kāi)發(fā)者：中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)生物學(xué)研究所。

       Ø重組B亞單位/菌體霍亂**

       一種免疫刺激劑，2015年5月獲得國家藥監局批準上市，用于預防霍亂。

       開(kāi)發(fā)者：上海聯(lián)合賽爾生物工程有限公司，軍事醫學(xué)科學(xué)院生物工程研究所，蘭州生物制品研究所聯(lián)合研發(fā)。

       Ø腸道病毒71型滅活**(Vero細胞)

       一種滅活病毒組成的**，2015年12月獲得國家藥監局批準上市，被批準用于預防由腸道病毒71型引發(fā)的手足口病。

       開(kāi)發(fā)者：北京科興生物制品有限公司。

       相關(guān)專(zhuān)利：CN20091131382、CN20091249574、WO2010CN00792、CN20111129073、CN20131363119。

       Ø重組戊型肝炎**

       一種利用重組大腸桿菌表達系統，表達戊型肝炎病毒第二開(kāi)放閱讀框ORF2衣殼蛋白序列上第368到606個(gè)氨基酸得到的可預防戊型肝炎的重組**；2011年12月獲得國家藥監局批準上市，適用于16歲及以上易感人群，推薦用于戊型肝炎病毒感染的重點(diǎn)高風(fēng)險人群。2019年3月，獲批在美國進(jìn)行臨床試驗，成為首個(gè)在美國進(jìn)行臨床試驗的**產(chǎn)品。

       開(kāi)發(fā)者：廈門(mén)萬(wàn)泰滄海生物技術(shù)有限公司，廈門(mén)大學(xué)。

       相關(guān)專(zhuān)利：WO2000IB01393、WO2001CN01469、WO2002CN00797。

       3.2000~2010年/國內上市的1類(lèi)生物藥

       2000~2010年，國內上市的1類(lèi)生物藥，無(wú)論是靶點(diǎn)還是適應癥均未上升到全球開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)程度，開(kāi)發(fā)的深度也相對較淺，甚至大多數相關(guān)品種的商業(yè)拓展并不被業(yè)內人士所熟知，與近10年、尤其是近3年的品種相比，受關(guān)注程度絕對是天壤之別。

       2000~2010年，國內上市的1類(lèi)生物藥有“A、C群腦膜炎球菌多糖結合**”（預防流行性腦脊髓膜炎）、“大流行流感病毒滅活**”（預防大流行流感）、“重組葡激酶”（治療急性心肌梗塞）、“鼠神經(jīng)生長(cháng)因子”（治療神經(jīng)損傷）、“碘[131I]美妥昔單抗”（治療肝細胞癌）、“外用重組人酸性成纖維細胞生長(cháng)因子”（治療深Ⅱ度燒傷創(chuàng )面及慢性潰瘍創(chuàng )面的創(chuàng )面愈合）、“碘[131I]腫瘤細胞核人鼠嵌合單克隆抗體”（放化療不能控制或復發(fā)的晚期肺癌的放射免疫治療）、“重組人5型腺病毒”（治療頭頸癌）、“重組人腦利鈉肽”（治療患有休息或輕微活動(dòng)時(shí)呼吸困難的急性失代償心力衰竭）、“重組人血小板生成素”（治療腫瘤化療引起的血小板減少癥（CIT）和免疫性血小板減少癥）、“重組人血管內皮抑制素”（治療初治或復治的Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌）、“外用重組人堿性成纖維細胞生長(cháng)因子”（治療外傷/促進(jìn)創(chuàng )面愈合）、“重組改構人腫瘤壞死因子”（經(jīng)其它方法治療無(wú)效或復發(fā)的晚期非小細胞肺癌）、“重組人堿性成纖維細胞生長(cháng)因子”（治療燒傷創(chuàng )面/慢性難愈性創(chuàng )面等）、“重組人表皮生長(cháng)因子”（燒傷創(chuàng )面/殘余小創(chuàng )面/各類(lèi)慢性潰瘍創(chuàng )面/以及供皮區新鮮創(chuàng )面等），等。

       4.小結

       全球都在發(fā)展生物藥的大環(huán)境下，我國終于追趕上了一大步，國內PD-1單抗品種的上市，即為證明（PS：但，在療效方面到底是否趕上了國際水平，非常有待確認！）。

       生物藥的發(fā)展，對小分子化藥，沖擊巨大！當前國內小分子化藥企業(yè)，無(wú)論是仿制還是創(chuàng )新，都很難熬，在相對寒冬的環(huán)境之下，大分子生物藥就更加凸顯活力！

       而未來(lái)，也必將是大分子生物藥搶先占領(lǐng)未被滿(mǎn)足的臨床需求，而小分子化藥，做的更多的是彌補大分子生物藥的成本問(wèn)題，雖同樣都很重要，但境遇絕對不同！

       （數據如不全面，請多留言補充提意見(jiàn)，共同進(jìn)步）

       參考數據

       1.藥智數據

       2.CDE官網(wǎng)

       3.Cortellis數據

       4.各大企業(yè)官網(wǎng)