EGFR作為表達最廣泛、致癌能力最強的腫瘤驅動(dòng)基因之一成為制藥工業(yè)追殺的重點(diǎn)目標。EGFR擁有膜外受體和胞內激酶活性，這也是制藥工業(yè)擅長(cháng)的抗體和小分子抑制劑技術(shù)的可及領(lǐng)域。利用抗體阻斷配體激活和小分子藥物抑制激酶活性這兩個(gè)樸素理念令EGFR抑制劑成為過(guò)去20年抗腫瘤藥物研發(fā)最重要的成就之一，多個(gè)1、2、3代小分子抑制劑和抗體藥物上市。但是目前為止只有EGFR激活變異肺癌對小分子EGFR抑制劑和Kras野生CRC和頭頸癌對EGFR抗體敏感，多數EGFR過(guò)度表達腫瘤如胰 腺癌、前列腺癌甚至野生EGFR肺癌對EGFR抑制劑視而不見(jiàn)，是可忍熟不可忍？
EGFR在不同腫瘤變異不同。NSCLC變異發(fā)生在激酶區、CRC變異發(fā)生在激酶區但與NSCLC變異位點(diǎn)不同，而GBM變異發(fā)生在胞外區、CRC耐藥變異也可能發(fā)生在胞外區。但這點(diǎn)差異只是冰山一角，能勉強解釋抗體與小分子EGFR藥物各自為政的局面。這后面還有更大黑幕。不僅絕大多數腫瘤離開(kāi)EGFR無(wú)法生存、EGFR過(guò)度表達也是腫瘤最常見(jiàn)的異常，如果對腫瘤生存沒(méi)有幫助為何此地無(wú)銀三百兩地過(guò)度表達？多數患者會(huì )對EGFR藥物產(chǎn)生EGFR或同一通路變異驅動(dòng)耐藥也說(shuō)明這個(gè)蛋白對腫瘤十分重要，實(shí)驗證明野生EGFR可以驅動(dòng)很多腫瘤發(fā)生。既然如此重要為何EGFR抑制劑對多數腫瘤無(wú)效？
EGFR是個(gè)生長(cháng)因子受體，有7個(gè)已知內源性配體。其廣為人知的公開(kāi)身份是受體部分接受配體信號通過(guò)胞內激酶控制RAS/MAPK通路促進(jìn)增長(cháng)和PI3K/AKT通路維持生存。這兩個(gè)功能雖然對腫瘤都重要但并不同，有些腫瘤可能很脆弱但增長(cháng)很快、而有些可能不怎么增長(cháng)但是誰(shuí)也打不死的小強，這可能造成不同腫瘤對EGFR藥物的敏感度不同。除了這個(gè)公開(kāi)身份，近些年的研究顯示EGFR還是一個(gè)巨大關(guān)系網(wǎng)的核心。除了激酶功能還是與諸多調控蛋白如Src、PTPIP51、mTOR等聯(lián)絡(luò )的關(guān)鍵。除了在細胞膜表面，EGFR可以轉移到細胞核、線(xiàn)粒體等重要機構行使秘密任務(wù)。EGFR的內吞、泛素化、降解也是多種勢力平衡的結果，也與配體存在與否、什么配體有關(guān)。最近一個(gè)研究顯示EGFR可以指揮腫瘤細胞在缺氧環(huán)境中向氧氣富集地區轉移。
所以EGFR對腫瘤生死攸關(guān)、但其激酶活性卻并非主要原因，小鼠EGFR敲除無(wú)法生存、但如果有激酶失活的EGFR（kinase dead knock-in）除了皮膚有點(diǎn)毛病外并無(wú)大礙。雖然EGFR蛋白水平與腫瘤增長(cháng)相關(guān)、但其活性（磷酸化程度）卻與腫瘤增長(cháng)關(guān)系有限。現在有理論認為EGFR激酶活性促進(jìn)細胞生長(cháng)，而其激酶以外的諸多功能更與腫瘤細胞應付生存壓力、維持腫瘤生存有關(guān)。這為打擊野生EGFR腫瘤提供一個(gè)新方向，或許增加細胞生存壓力如改變ROS可以令野生EGFR腫瘤對調控EGFR代謝的抗體或小分子藥物更敏感。即使只有部分有特殊缺陷或生存習慣的野生EGFR腫瘤能被曾敏也將是相當大的人群。
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