基于腫瘤相關(guān)抗原的腫瘤**臨床試驗多年前曾遍地開(kāi)花，如基于腫瘤抗原粘蛋白（MUC1）、黑色素瘤相關(guān)抗原 3（MAGEA3）、乳腺癌的表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）的肽**，眾多的TAA-DC**，基于病毒、細菌和病毒樣顆粒的TAAs-DNA和RNA**，可惜都以失敗告終，唯一獲批的Provenge也因為在大樣本人群中的有效性和成本問(wèn)題慘淡收場(chǎng)。

       2013年后，基于腫瘤新抗原的個(gè)體化腫瘤**技術(shù)興起。

       2017年7月，《Nature》同期刊登了兩篇來(lái)自不同團隊的文章肯定了新一代腫瘤**治療黑色素瘤的臨床應用前景。2018年4月，《Science Translational Medicine》報道了經(jīng)過(guò)個(gè)體化DC腫瘤**治療的晚期卵巢癌患者2年總生存率達到100%。同年，美國ASCO年會(huì )披露個(gè)體化DC腫瘤**在子宮內膜及黏液癌患者體內引起持久性免疫應答，極大改善了患者的無(wú)進(jìn)展生存期。

       不過(guò)，這兩代腫瘤**臨床效果迥異，根本原因是靶點(diǎn)（抗原）不同。腫瘤相關(guān)抗原被機體免疫系統視作自身成分，T細胞對其識別和反應能力均較弱；而腫瘤新抗原則是癌細胞內基因突變導致的一類(lèi)腫瘤細胞特有的腫瘤抗原, 與T細胞表面的抗原識別受體TCR有極高親和力，將其作為免疫治療靶點(diǎn)通常無(wú)免疫毒副作用。

       2017年，ClinicalTRIALS上注冊的新一代腫瘤**臨床試驗有近百項，與腫瘤新抗原相關(guān)的研究文章和專(zhuān)利申請數量快速增加。隨之，資本開(kāi)始狂熱追逐腫瘤新抗原項目。據不完全統計，全球已經(jīng)有超過(guò)30家公司專(zhuān)門(mén)從事腫瘤新抗原研發(fā)，其中不乏新晉獨角獸Moderna Therapeutics、Gritstone、Neon Therapeutics等。

       然而，2018年下半年開(kāi)始，隨著(zhù)頭部公司，尤其是從事腫瘤新抗原肽**研發(fā)的Neon公布的大樣本臨床研究公布不盡如人意的數據，外界開(kāi)始質(zhì)疑這項技術(shù)的價(jià)值，資本市場(chǎng)也進(jìn)入冷靜和觀(guān)望期。

       優(yōu)質(zhì)抗原和優(yōu)質(zhì)抗原遞呈細胞一樣不可或缺

       北京科學(xué)技術(shù)研究院特聘教授程旭東博士認為，腫瘤新抗原是由腫瘤細胞內隨機基因突變產(chǎn)生的腫瘤細胞特有抗原，是治療性腫瘤**的理想抗原。

       腫瘤新抗原發(fā)現和鑒定手段比較復雜，涉及多學(xué)科的交叉融合，如高通量基因測序、 生物信息學(xué)預測、基因表達分析、 免疫共沉淀、MHC親和力測試、蛋白質(zhì)譜分析、腫瘤克隆亞群狀態(tài)分析等多種技術(shù)手段，對測序技術(shù)、數據分析能力、蛋白檢測技術(shù)，免疫鑒定乃至研發(fā)和操作人員的素質(zhì)都有超高要求，具有極高的技術(shù)壁壘。

       “不過(guò)，歐美的科研院所和業(yè)內領(lǐng)先企業(yè)在這一領(lǐng)域做了很好的奠基性工作，夯實(shí)了新抗原的臨床應用基礎。”程旭東博士指出。例如，在基于腫瘤新抗原的多肽**和mRNA**方面，Neon的NEO-PV-01和Gristone的GRANITE-001，早期臨床試驗數據都明確顯示延長(cháng)了黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期。

       程旭東博士解釋說(shuō)，NEO-PV-01、GRANITE-001等后續數據并未顯示其在臨床療效上有進(jìn)一步顯著(zhù)的突破，原因不是新抗原本身的問(wèn)題，更多的是他們利用新抗原解決了腫瘤細胞的抗原性弱的問(wèn)題，但沒(méi)有解決腫瘤患者體內免疫細胞功能缺陷的問(wèn)題。

       惡性腫瘤患者通常免疫功能低下，體內抗腫瘤免疫應答難以啟動(dòng)，其主要原因之一是患者體內抗原提呈細胞的功能受到抑制，不能有效提呈抗原激活T細胞。因此，免疫治療要想達到預期好的臨床療效，不僅要解決抗原的問(wèn)題，也要解決腫瘤患者體內免疫抑制的問(wèn)題。換言之，在大量腫瘤特異性抗原被注射進(jìn)機體的同時(shí)，要能夠保證他們被體內抗原遞呈細胞高效攝取和遞呈，并有足夠效應性T細胞被激活。

       程旭東博士表示，對這一項人類(lèi)與腫瘤作斗爭幾十年后方才進(jìn)入臨床的治療技術(shù)，雖然很多人在早期臨床試驗數據不及預期后開(kāi)始困惑，但他仍然相信腫瘤新抗原療法的應用和臨床普及是當前和未來(lái)腫瘤免疫治療的發(fā)展趨勢。

       “與多數研發(fā)者精益于打磨腫瘤新抗原預測技術(shù)不同，我們從腫瘤新抗原體內作用機制上找到了突破口。我們認為，直接用患者的單核細胞誘導成DC細胞，負載體外試驗證明有功能的腫瘤新抗原，培養成高度成熟的健康DC細胞后回輸，可以破除腫瘤患者的免疫耐受，顯著(zhù)提高腫瘤新抗原**的臨床有效性。”程旭東博士告訴動(dòng)脈網(wǎng)。

       傳統DC細胞療法升級迭代

       2018年5月，程旭東博士創(chuàng )立了中生康元生物科技（北京）有限公司，專(zhuān)注于新一代個(gè)體化腫瘤新抗原DC**的研發(fā)。公司成立后旋即得到同創(chuàng )偉業(yè)、華創(chuàng )資本和首科開(kāi)陽(yáng)等國內著(zhù)名風(fēng)險投資機構數千萬(wàn)元的天使投資。

       在資本的助力下，創(chuàng )始團隊通過(guò)自主研發(fā)及院校合作相結合的方式，快速突破了一系列技術(shù)難點(diǎn)，搭建了國際領(lǐng)先的具有完全自主知識產(chǎn)權的多組學(xué)腫瘤新抗原生物信息預測系統、腫瘤新抗原功能驗證體系和癌癥大數據處理平臺，成為國內第一家能夠做到對腫瘤新抗原進(jìn)行高精度、高通量、快速和低成本鑒定的企業(yè)，比肩歐美領(lǐng)先的同行。

       同時(shí)，通過(guò)和德國美天旎這樣的行業(yè)巨頭進(jìn)行戰略合作，實(shí)現免疫細胞藥品級生產(chǎn)，解決了個(gè)體化DC細胞制劑難以成藥的行業(yè)痛點(diǎn)，填補了該領(lǐng)域的國內產(chǎn)業(yè)化空白。

       目前，中生康元在北京和美國費城建有研發(fā)基地和生產(chǎn)中心，搭建完成了國內最為領(lǐng)先的基于腫瘤新抗原的DC腫瘤**研發(fā)平臺，正在中國和美國全面推進(jìn)針對中晚期肝癌、胰 腺癌和膠質(zhì)母細胞瘤的個(gè)體化DC**的探索性臨床研究。

       當動(dòng)脈網(wǎng)提問(wèn)為何選擇DC細胞作為腫瘤新抗原的遞送載體時(shí)，程旭東博士表示，在患者體內發(fā)揮重要抗腫瘤作用的T細胞不能直接識別腫瘤抗原，只能識別由抗原呈遞細胞表面表達的抗原肽-MHC復合物，才能被激活，進(jìn)而分化成效應性T細胞，攻擊和消滅表達該腫瘤抗原的腫瘤細胞。

       樹(shù)突狀細胞(dendritic cell ,DC)是指呈典型樹(shù)突狀或偽足狀突起、 膜表面高表達 MHC分子、能移行至次級淋巴器官和刺激初始型T細胞(naive T cells)活化增殖的專(zhuān)職抗原提呈細胞，是已知人體內功能最強的專(zhuān)職抗原呈遞細胞，也是人體內唯一能活化初始T細胞的抗原呈遞細胞。

       DC細胞是抗腫瘤免疫應答的核心和基礎，也是理想的治療性腫瘤**的抗原遞送載體。DC**制備非常簡(jiǎn)單，就是將患者體內DC細胞的前體細胞分離出來(lái)，在體外培養，并使之負載腫瘤抗原，然后回輸到患者體內，繼而通過(guò)DC細胞激發(fā)特異性抗腫瘤T細胞反應。和其他治療性腫瘤**相比，DC**至少具有以下幾方面的臨床先進(jìn)性：

       第一，對腫瘤細胞的清除精準高效，能夠有效修復、恢復和增強患者自身細胞免疫功能，打破腫瘤患者體內免疫耐受狀態(tài)，實(shí)現免疫重建；

       第二，能持續動(dòng)員體內各種細胞因子參與清除腫瘤細胞，在清除腫瘤細胞的同時(shí)極大降低對正常細胞的損傷，具有極高安全性；

       第三，回輸的DC細胞可以激活靜息T細胞產(chǎn)生初次免疫應答細胞（一個(gè)DC細胞能激活100～3000個(gè)T細胞），大部分T細胞能直接發(fā)揮腫瘤殺傷作用，少部分成為能長(cháng)期存活的記憶性T細胞，下一次接觸到同類(lèi)型腫瘤細胞后可以立刻啟動(dòng)高強度免疫應答。所以腫瘤新抗原DC**重建的免疫防護系統可以持續發(fā)揮作用數十年，實(shí)現治療和預防的有機結合。

       國內外已經(jīng)開(kāi)展的數百種治療性腫瘤**臨床研究結果都證明了DC**穩定可靠，具有高度安全性。2010年，美國FDA批準的人類(lèi)歷史上第一個(gè)用于前列腺癌的治療性腫瘤**sipuleucel-T，就是自體DC**。

       目前，在全球開(kāi)展臨床試驗的二代腫瘤**中，進(jìn)展最快、效果最好的腫瘤新抗原**也是DC細胞**。

       2019年，第50屆婦科腫瘤學(xué)會(huì )（SGO）年會(huì )上，一項二期臨床試驗SOV02（NCT02107950）最終結果公布：鉑敏感的上皮卵巢癌復發(fā)患者使用基于樹(shù)突狀細胞的免疫療法DCVAC/OvCA結合標準卡鉑和吉西他濱方案，可以使晚期復發(fā)的卵巢癌患者總生存期（OS）延長(cháng)一年多，DCVAC/OvCa將卵巢癌二線(xiàn)治療的死亡風(fēng)險降低了62％，總生存期（OS）顯著(zhù)增加13.4個(gè)月，中位數無(wú)進(jìn)展生存率（mPFS）增加了1.8個(gè)月。

       美國NWBio公司研發(fā)出的腫瘤新抗原致敏的DC**目前正被廣泛用于膠質(zhì)母細胞瘤、晚期卵巢癌、晚期前列腺癌的治療。2018年公司公布一項3期臨床試驗的結果顯示其樹(shù)突細胞**提高了新診斷膠質(zhì)母細胞瘤患者的生存率，有些患者生存期已超過(guò)標準治療生存期的接近三倍，相關(guān)數據發(fā)表在《Journal of Translational Medicine》上。

       “DC細胞和腫瘤新抗原的結合打破了當前腫瘤新抗原技術(shù)在臨床應用中的困局”，程旭東博士介紹說(shuō)，“在腫瘤新抗原出現以前，國內很多醫院的生物治療中心已經(jīng)在廣泛開(kāi)展自體DC**臨床治療，但是因為缺少腫瘤新抗原這樣的優(yōu)質(zhì)抗原，而且DC細胞生產(chǎn)工藝參差不齊，缺少?lài)栏竦馁|(zhì)量管控，臨床效果普遍不佳。

       當前，腫瘤新抗原鑒定已經(jīng)進(jìn)入到商業(yè)化階段，同時(shí)，借助CAR-T產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，免疫細胞制備的GMP級別小型化和自動(dòng)化生產(chǎn)設備的制造工藝也趨于成熟，這為DC**升級迭代奠定了基礎。

       今年8月，中生康元與德國美天旎簽署深度戰略合作協(xié)議，后者是細胞治療領(lǐng)域全球知名的設備和試劑生產(chǎn)企業(yè)。根據協(xié)議，雙方將發(fā)揮各自的資源和技術(shù)優(yōu)勢，在腫瘤新抗原發(fā)現平臺建設、DC**全流程生產(chǎn)自動(dòng)化和CMC體系搭建等領(lǐng)域全面合作。這項合作為中生康元的個(gè)體化新抗原DC**制劑的新藥申報注入了強勁動(dòng)力”。

       創(chuàng )新解決方案得到臨床實(shí)踐驗證

       新藥的臨床試驗是檢驗醫療創(chuàng )新企業(yè)技術(shù)實(shí)力的金標準。現階段，國內腫瘤新抗原公司均處于探索性臨床研究階段。據透露，中生康元正在和北京大學(xué)腫瘤醫院合作，進(jìn)行針對中晚期肝癌、膽管癌和胰 腺癌的患者自體DC負載多個(gè)腫瘤新抗原的新一代腫瘤**臨床研究。這項研究已經(jīng)入組12位患者，觀(guān)察到完成治療的患者全身轉移灶縮小或者消失，達到部分緩解（PR）或者病變穩定（SD）。

       另外一項臨床研究，是中生康元與中山大學(xué)附屬腫瘤醫院神經(jīng)外科合作開(kāi)展的腫瘤新抗原自體DC**治療復發(fā)和進(jìn)展的膠質(zhì)母細胞瘤臨床I期研究。已經(jīng)完成多例患者的前期探索性實(shí)驗室級研究，即將開(kāi)始第一例患者正式入組。程旭東博士告訴動(dòng)脈網(wǎng)，這將是國內企業(yè)首次將人工預測/體外鑒定得到的腫瘤新抗原多肽用于致敏腫瘤患者自體DC細胞，并進(jìn)行針對惡性腦腫瘤的臨床治療嘗試。

       程旭東博士具有中國科學(xué)院分子生物學(xué)博士學(xué)位，早年赴美后師從1989年諾貝爾化學(xué)獎得主Sidney Altman博士進(jìn)行RNA療法相關(guān)新技術(shù)開(kāi)發(fā)研究，2016年歸國后從事基于腫瘤基因組學(xué)的臨床轉化醫學(xué)研究，是一位具有生物信息學(xué)、分子生物學(xué)和臨床腫瘤學(xué)多學(xué)科背景的科學(xué)家型企業(yè)家。

       目前，中生康元擁有一支涵蓋新抗原鑒定技術(shù)研發(fā)、細胞生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)和DC**臨床研究的一流人才團隊，在北京昌平中關(guān)村園區建成500平米的類(lèi)GMP免疫細胞制劑生產(chǎn)中心，并通過(guò)了國家認可的免疫細胞生產(chǎn)CMC質(zhì)量控制體系認證。

       “隨著(zhù)惡性實(shí)體瘤的基因組學(xué)和免疫學(xué)研究的進(jìn)展，新一代腫瘤新抗原致敏的治療性**治療惡性實(shí)體瘤取得了巨大進(jìn)展，但目前這個(gè)領(lǐng)域主要是歐美在主導，國內尚處于相對空白狀態(tài)。中生康元是國內最早從事國際前沿的腫瘤新抗原DC**研發(fā)的企業(yè)，平臺完整，技術(shù)優(yōu)勢明顯。中生康元有能力迅速拉平和歐洲同行的差距，填補國內這一產(chǎn)業(yè)空白。

       程旭東博士告訴動(dòng)脈網(wǎng)，中生康元正在快速推進(jìn)針對多個(gè)適應癥的探索性臨床研究，加速?lài)鴥刃乱淮鷤€(gè)體化DC**制劑的IND注冊申報，爭取提供更深度和更系統的臨床安全性、耐受性和有效性數據，早日實(shí)現臨床有效、安全低價(jià)的新一代腫瘤新抗原DC**的上市，解決目前進(jìn)展或轉移的實(shí)體瘤缺少有效臨床治療手段的困局，讓更多惡性實(shí)體瘤患者從這種創(chuàng )新的前沿療法中獲益” 程旭東博士自信滿(mǎn)滿(mǎn)的說(shuō)。