在亞洲ESMO年會(huì )上加拿大生物技術(shù)公司Zymeworks與合作伙伴百濟神州公布了其HER2雙特異抗體ZW25的一個(gè)晚期實(shí)體瘤一期臨床結果。這個(gè)試驗招募69位晚期HER2表達非乳腺癌實(shí)體瘤患者，主要為膽管癌（BTC）、胃食管連接癌（GEA）、和CRC患者。患者此前平均接受過(guò)3種療法，59%患者接受過(guò)HER2療法。在57位可評價(jià)患者中，ZW25產(chǎn)生44%部分應答和26%疾病穩定率，32%患者疾病穩定時(shí)間超過(guò)6個(gè)月。BTC、GEA、CRC的PR分別為67%、46%、39%，ZW25在其它參與人數較少的實(shí)體瘤患者也顯示廣譜應答。
HER2是一個(gè)廣泛表達的受體蛋白，過(guò)度表達、基因擴增、或激活變異是實(shí)體瘤腫瘤獲得增長(cháng)優(yōu)勢的一個(gè)主要手段。HER2抗體、ADC、HER2/HER3二聚抑制劑等顛覆了HER2高表達乳腺癌的治療，最近Fc優(yōu)化HER2抗體、新型HER2-ADC在這些已知藥物耐藥人群和HER2低表達人群也顯示顯著(zhù)療效。尤其是第一三共的DS-8201顯示乳腺癌以外HER2表達實(shí)體瘤廣譜療效，阿斯列康以69億美元天價(jià)獲得了這個(gè)產(chǎn)品日本以外權益。但除了在HER2高表達乳腺癌和一線(xiàn)GEA外目前HER2藥物在其它實(shí)體瘤應用有限。
這個(gè)ZW25是個(gè)特殊的雙特異抗體，不是與兩個(gè)不同抗原結合、而是與HER2的兩個(gè)不同表位結合。其中一個(gè)重鏈、輕鏈來(lái)自同一單鏈的片段與曲妥珠單抗的結合表位ECD4結合，另一個(gè)輕重鏈分開(kāi)的片段與帕妥珠單抗的結合表位ECD2結合。這兩部分通過(guò)一個(gè)叫做Azymetric的技術(shù)鏈接起來(lái)成為一個(gè)完整雙抗。這個(gè)機制據說(shuō)可以把更多HER2受體聚合起來(lái)，增加HER2內吞、從而更有效降低細胞表面的HER2水平。而傳統的HER2抗體只能把一對HER2拉到一起，體外實(shí)驗顯示ZW25的HER2內吞效率是帕妥珠單抗的2倍左右。另外據稱(chēng)這個(gè)機制也增加ADCC**。
這個(gè)機制從原理上看似乎不比HER2 ADC更有優(yōu)勢，畢竟ADC理論上也可以殺掉所有HER2表達腫瘤細胞。但實(shí)際上腫瘤藥物的治療窗口是個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，ADC武功很高但需要有避免亂殺無(wú)辜的限制。通過(guò)誘導HER2聚合可能是更安全的阻斷HER2技術(shù)，所以可以提高安全劑量、從而提高療效。另外HER2藥物有較強的免疫激活效應，最近有研究說(shuō)HER2自己可能是個(gè)STING抑制劑、HER2抗體則可能是STING間接激動(dòng)劑。與傳統HER2抗體比ZW25這個(gè)機制可能對免疫系統有不同影響，但現在并無(wú)系統比較。目前HER2藥物除了乳腺癌其它實(shí)體瘤沒(méi)有什么批準適應癥，而Zymeworks正在策劃這個(gè)藥物的泛組織HER2高表達腫瘤這個(gè)廣譜標簽。盡管抗體藥物已經(jīng)成為現在新藥的一個(gè)主要組成部分，但真正有效的實(shí)體瘤抗體藥物還是非常有限。尋找更多有足夠選擇性的新型實(shí)體瘤抗原是個(gè)關(guān)鍵障礙，也是最重要工作。但利用ADC、CAR-T、雙抗對已有確證靶點(diǎn)繼續深挖依然是擴大適應癥、解決耐藥難題一個(gè)很有價(jià)值的研發(fā)投入。
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