美國食品和藥物管理局（FDA）今日批準了Givlaari用于治療成人急性肝卟啉癥（AcuteHepaticPorpyria，AHP），這是繼去年Onpattro（patisiran）之后，FDA批準的第二款RNAi藥物。Givlaari也是首款獲批用于治療AHP的藥物。
FDA批準了這項突破性治療和優(yōu)先審查的申請。Givlaari還獲得了罕見(jiàn)疾病藥物指定，這為幫助和鼓勵開(kāi)發(fā)治療罕見(jiàn)疾病的藥物提供了激勵。FDA批準了Alnylam制藥公司使用Givlaari。此外，Givlaari在接受優(yōu)先藥物（PRIME）指定后，正在由歐洲藥品管理局（EMA）進(jìn)行加速評估，以治療AHP患者以及EMA指定的罕見(jiàn)疾病藥。
Givlaari是一種以氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1）為靶點(diǎn)的RNAi治療急性肝卟啉癥（AHP）的方法。在這項關(guān)鍵研究中，Givlari被證明與安慰劑相比，能顯著(zhù)降低需要住院治療、緊急醫療護理或在家中靜脈注射血紅素的卟啉癥發(fā)作率。Givlaari是Alnylam的第一個(gè)商用治療藥物，基于其增強的穩定化學(xué)ESC-GalNAc共軛技術(shù)，以提高效力和耐用性。通過(guò)皮下注射給藥，每月一次，劑量根據實(shí)際體重而定，應由醫療專(zhuān)業(yè)人員給藥。Givlaari通過(guò)特異性降低氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）信使RNA（mRNA）的水平，從而減少與AHP的攻擊和其他疾病表現相關(guān)的毒素。
急性肝卟啉癥（AHP）是一種極為罕見(jiàn)的遺傳性疾病，其特點(diǎn)是潛在的威脅生命的發(fā)作，對某些患者來(lái)說(shuō)，是對日常生活產(chǎn)生負面影響的慢性表現。AHP分為四種類(lèi)型：急性間歇性卟啉癥（AIP）、遺傳性遺傳性糞卟啉型（HCP）、雜色卟啉癥（VP）和ALA脫水酶缺乏性卟啉癥（ADP）。每種類(lèi)型的AHP都是由于基因缺陷導致肝 臟中血紅素生物合成途徑的一種酶缺乏所致。AHP的患者多數為女性，而且疾病癥狀差異很大。嚴重、不明原因的腹痛是最常見(jiàn)的癥狀，可伴有肢體、背部、胸痛、惡心、嘔吐、迷惑、焦慮、癲癇、四肢無(wú)力、便秘、腹瀉或暗紅色尿。AHP征象和癥狀的非特異性往往會(huì )導致其他更常見(jiàn)的疾病如病**胃腸炎、腸易激綜合征（IBS）、戒毒和闌尾炎的誤診。因此，AHP患者有時(shí)甚至會(huì )有長(cháng)達15年的確診。此外，AHP的長(cháng)期并發(fā)癥和合并癥可包括高血壓、慢性腎 臟疾病或肝 臟疾病，包括肝細胞癌。
FDA腫越中心主任、FDA藥物評價(jià)和研究中心腫瘤疾病辦公室代理主任RichardPazdur介紹：“卟啉癥急性發(fā)作可導致嚴重疼痛和癱瘓、呼吸衰竭、癲癇發(fā)作和**狀態(tài)改變。這些病變是突然發(fā)生的，會(huì )造成永久性的神經(jīng)損傷和死亡。在今天Givlaari獲得批準之前，以前的治療方案只能部分緩解這些病變所帶來(lái)的持續劇烈疼痛。今天批準的藥物可以通過(guò)幫助減少擾亂患者生活的發(fā)作次數來(lái)治療這種疾病。”
FDA批準Givlaari是在接受NDA后不到四個(gè)月內獲得的，基于ENVISION第3階段研究的結果，ENVISION第3階段研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的跨國研究，在18個(gè)國家的36個(gè)研究地點(diǎn)對94名急性肝卟啉癥患者進(jìn)行了研究，這是有史以來(lái)最大的AHP介入研究。患者服用安慰劑或Givlaari。Givlaari的表現是通過(guò)卟啉癥的發(fā)病率來(lái)衡量的，卟啉癥的發(fā)病率需要住院治療、緊急醫療護理或在家中靜脈注射血紅素。與服用安慰劑的患者相比，服用Givlaari的患者發(fā)生卟啉癥的次數減少了70%。但是服用Givlaari的患者有一些副作用是惡心和注射部位反應。建議醫護人員對患者進(jìn)行過(guò)敏反應和腎功能監測。患者在治療前和治療期間應定期進(jìn)行肝功能檢查。
此前，FDA批準了同樣由Alnylam研發(fā)的Onpattro（Patisiran）輸注治療，Onpattro用于由遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的周?chē)窠?jīng)疾病（多發(fā)性神經(jīng)病，Polyneuropathy）成人患者。RNA干擾（RNAi）是一種天然的基因沉默細胞過(guò)程，代表了當今生物學(xué)和藥物開(kāi)發(fā)中最有前途和最迅速發(fā)展的前沿領(lǐng)域之一。它的發(fā)現被譽(yù)為“十年左右一次的重大科學(xué)突破”，并獲得2006年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。通過(guò)利用細胞內RNAi的自然生物學(xué)過(guò)程，一種被稱(chēng)為RNAi療法的新藥物現在已經(jīng)成為現實(shí)。小干擾RNA（siRNA）是介導RNAi的分子，是Alnylam的RNAi治療平臺的組成部分，通過(guò)潛在的沉默信使RNA（mRNA）在當今藥物的上游發(fā)揮作用，信使RNA（mRNA）是編碼致病蛋白質(zhì)的遺傳前體，從而阻止它們的產(chǎn)生。這是一種革命性的方法，有可能改變對遺傳病和其他疾病患者的護理。
如今RNAi藥物研發(fā)不斷地有好消息傳出，如TheMedicinesCompany（TMC）公司降脂藥物inclisiran；Arrowhead與合作伙伴強生旗下楊森制藥研發(fā)的治療慢性乙肝病毒 藥物JNJ-3989等，RNAi療法被《Science》雜志評為2001年的十大科學(xué)進(jìn)展之一，并名列2002年十大科學(xué)進(jìn)展之首，2006年安德魯·法厄與克雷格·梅洛由于在RNAi機制研究中的貢獻獲得諾貝爾生理及醫學(xué)獎。現在隨著(zhù)不斷有藥物獲批，RNAi研究也算取得了突破性進(jìn)展。
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