“百濟神州的澤布替尼獲得美國FDA批準，成為第一個(gè)自主研發(fā)并在FDA獲批的抗癌新藥”，相信11月15日很多醫藥人的朋友圈都被這條消息刷屏了，澤布替尼的成功也迅速突破了醫藥這個(gè)圈子成為一個(gè)公眾性的新聞事件，這是為數不多的醫藥圈正面事件進(jìn)入了微博熱搜！

       其實(shí)，在今年的1月澤布替尼就已經(jīng)獲得了美國FDA授予的突破性療法認定。8月FDA正式受理了澤布替尼的新藥上市申請，并授予其優(yōu)先審評資格。11月FDA就批準澤布替尼用于治療經(jīng)治的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者。

       澤布替尼在這個(gè)過(guò)程中也創(chuàng )造多個(gè)紀錄：快速通道、突破性療法、優(yōu)先審評，3個(gè)月便加速批準，可以說(shuō)澤布替尼的獲批上市對于中國醫藥研發(fā)行業(yè)來(lái)說(shuō)也具有里程碑的意義！

       這些“成績(jì)”也讓澤布替尼成為國內第一款在FDA獲準上市自主研發(fā)抗癌新藥，也標志著(zhù)中國創(chuàng )新藥開(kāi)啟了走向全球的重要一步。同時(shí)這也是百濟神州首款獲批的自主研發(fā)產(chǎn)品，這對于百濟神州來(lái)說(shuō)也是一個(gè)標志性的事件。

       11月18日上午，百濟神州召開(kāi)了“BTK抑制劑澤布替尼FDA獲批媒體分享會(huì )”，分享了澤布替尼從化合物合成一直到申報上市各個(gè)階段的決策和研發(fā)經(jīng)驗。

       研發(fā)階段：Me-betterORBest-in-class

       澤布替尼誕生于北京昌平的百濟神州研發(fā)中心，2012年7月，研究團隊正式對BTK開(kāi)發(fā)項目立項，經(jīng)過(guò)一系列篩選與測試，最終在500多個(gè)化合物中，選定了最終候選分子，為其編號BGB-3111，意為百濟神州成立后做出的第3111個(gè)化合物。

       "在確定了晶型與合成放大途徑之后，2013年4月，百濟神州遞交了專(zhuān)利申請。這是一項從中國專(zhuān)利局發(fā)出的全球專(zhuān)利，也讓BGB-3111成為了不折不扣的中國本土抗癌藥。澤布替尼最開(kāi)始想要找CDMO公司研發(fā)生產(chǎn)工藝，但是對方公司卻報出了百濟神州付不起的天價(jià)數字。化學(xué)合成團隊本來(lái)沒(méi)有工藝研發(fā)方面的專(zhuān)家，但是仍然接下了這一重擔，并成功優(yōu)化了分子的合成工藝。澤布替尼至今的生產(chǎn)流程還在用研發(fā)的這一合成路線(xiàn)”。這也是讓王志偉非常自豪的一點(diǎn)。

       這個(gè)項目從立項到FDA批準，花了整整七年多。從化合物合成到FDA批準，花了六年零十個(gè)月。從第一個(gè)病人用上這個(gè)藥到FDA批準，花了五年零三個(gè)月。

       澤布替尼的研發(fā)歷程

       2014年8月份在澳大利亞開(kāi)始首個(gè)臨床試驗，2016年7月份，中國第一例病人用上了澤布替尼。

       2017年1月份，全球第一個(gè)三期臨床試驗展開(kāi)，其實(shí)是澤布替尼對伊布替尼頭對頭的三期臨床試驗，在華氏巨球蛋白血癥當中進(jìn)行的。

       2017年3月份，套細胞淋巴瘤二期注冊性臨床試驗展開(kāi)了，試驗由朱軍教授牽頭，也是最后讓澤布替尼獲得美國FDA審批最重要的臨床試驗。

       2018年8月和10月，向NMPA遞交了兩個(gè)適應癥的上市申請，

       2019年8月份在美國遞交的上市申請得到受理，并11月15日，獲得了FDA批準。

       布魯頓酪氨酸激酶(BTK)是B細胞抗原受體和細胞因子受體通路的信號傳導分子，與B細胞的增殖、分化、凋亡等生理功能有關(guān)。這說(shuō)明了BTK在B淋巴細胞的生成過(guò)程中起著(zhù)不可替代的作用，也成為了治療血液腫瘤的理想靶點(diǎn)。

       澤布替尼正是通過(guò)抑制BTK蛋白，中斷癌細胞生長(cháng)所依賴(lài)的B細胞受體信號通路，從而阻斷惡性B細胞的生長(cháng)。

       澤布替尼的主要發(fā)明人之一王志偉博士在分享會(huì )中介紹道：“最初立項時(shí)，我們的目標很明確，一定要做一個(gè)選擇性高、對靶點(diǎn)抑制非常專(zhuān)一的化合物。我們通過(guò)優(yōu)化分子結構，希望將BTK靶點(diǎn)的特異性結合率達到最大化，并最大程度減少脫靶現象，以降低不良反應的發(fā)生率。同時(shí)，我們通過(guò)工藝上的一系列改進(jìn)，力求實(shí)現藥物在體內更好的吸收。”

       Ibrutinib（伊布替尼）和Zanubrutinib（澤布替尼）結構式

       與第一代BTK抑制劑伊布替尼相比，澤布替尼與伊布替尼有分子構型差異（上圖的鉸鏈區），這也讓澤布替尼對靶點(diǎn)有了更佳的選擇性、更高的占有率及更持久的抑制作用。

       汪來(lái)博士在分享會(huì )上談到澤布替尼研發(fā)歷程中的一個(gè)決策經(jīng)歷：“百濟神州當時(shí)想做的是Me-better，做Best-in-class是非常不容易的，因為要對前期藥物有一個(gè)充分了解，當時(shí)我們選擇BTK這個(gè)項目，最重要的原因是我們覺(jué)得伊布替尼有它的弱點(diǎn)，它是一個(gè)好藥，但是有弱點(diǎn)，我覺(jué)得我們有能力做更好的藥。當時(shí)對伊布替尼的了解有很多不同的看法，有些認為是因為它得力，有多個(gè)靶點(diǎn)，對它的療效都有效果，都起到了作用，所以當時(shí)百濟神州處于抉擇階段，我們究竟相信科學(xué),做一個(gè)更有專(zhuān)一性的BTK抑制劑,還是像伊布替尼那樣做一個(gè)不光抑制BTK，還對其他的激酶也有抑制作用呢，最后是王曉東博士一錘定音。這個(gè)事情對澤布替尼的發(fā)展是有決定性作用的，他說(shuō)你們最終得根據科學(xué)。”

       PS：補充內容

       作為靶向藥，考核的一個(gè)重點(diǎn)就是靶點(diǎn)占有率。一代BTK抑制劑給患者服用后，外周血的靶點(diǎn)占有率達到80%，也就是能把80%BTK靶點(diǎn)都封閉住，從而獲得很好的治療效果。如果同樣的考核，澤布替尼是個(gè)什么成績(jì)呢？不管是外周血中的BTK靶點(diǎn)，還是淋巴結中的BTK靶點(diǎn)，澤布替尼的中位數占有率都可以達到100%！也就是說(shuō)，澤布替尼能把靶點(diǎn)分子接近完全封閉。因為封閉得完全，澤布替尼才在淋巴瘤的治療中顯示出了非常好的效果。

       臨床階段：澤布替尼臨床表現優(yōu)秀

       澤布替尼獲得FDA批準是基于兩項臨床試驗的有效性數據，其中一項治療復發(fā)/難治性MCL患者的多中心的2期臨床試驗BGB-3111-206中，患者在接受澤布替尼治療后，總緩解率（ORR)達到84%，包括59%的完全緩解（CR），此項試驗的中位持續緩解時(shí)間（DOR）為19.5個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為18.4個(gè)月。

       這項關(guān)鍵性2期臨床研究由北京大學(xué)腫瘤醫院牽頭開(kāi)展，北京大學(xué)腫瘤醫院淋巴瘤科主任、大內科主任朱軍教授作為首席研究者，主持了本次研究。朱軍教授表示：“近年來(lái)，我國淋巴瘤的臨床治療和藥物研發(fā)步入快速發(fā)展的時(shí)期。曾經(jīng)，我們只能期待國外的新藥進(jìn)入中國，如今情況發(fā)生了極大改變。作為臨床腫瘤醫生，能夠參與并見(jiàn)證本土自主研發(fā)的新藥首次在FDA獲準上市，我非常欣慰。這代表著(zhù)我國的創(chuàng )新能力和研究水平得到國際上的肯定，我們不僅能為中國患者研發(fā)新藥，也能讓更多國家的患者受益，為世界提供中國的治療方案，我為這樣的進(jìn)步感到由衷自豪。”

       汪來(lái)博士在分享會(huì )上還介紹了澤布替尼在華氏巨球蛋白血癥當中的臨床數據：“這個(gè)圖展示的是華氏巨球蛋白血癥當中的數據，這當中又給大家介紹一個(gè)新的概念叫做VGPR（非常好的部分緩解率），這是代表這些病人雖然沒(méi)有達到完全緩解，但是已經(jīng)是接近于完全緩解，對病人是非常好的療效，大家可以看到澤布替尼在這里出現了43%的VGPR，阿斯利康的Acalabrutinib這款藥和伊布替尼分別是29%和16%。也因為這個(gè)結果，百濟神州展開(kāi)了第一個(gè)全球三期頭對頭試驗，也就是澤布替尼對伊布替尼在華氏巨球蛋白血癥中的這么一個(gè)三期臨床試驗。”

       參與臨床的宋永平教授在分享會(huì )中分享了一個(gè)真實(shí)的案例：“病人是第四例入組，老先生75歲，一般臨床研究都是18-75歲，并且申辦方超過(guò)75歲就不行了，但是百濟神州有信心。這也是所有入組年齡最大的一個(gè)病例，這個(gè)病人是河南安陽(yáng)的，已經(jīng)用過(guò)美羅華等很多化療藥物，效果不好。入組以后，三天基本上消掉了，看出明顯消了。當然大腿根和腹腔的都消了，但是安全性，病人化療或者其他有些藥，消的過(guò)程中會(huì )發(fā)生溶瘤綜合癥，病人的電解質(zhì)血鉀高了、病人心臟出問(wèn)題了，甚至腎功能衰竭了，這個(gè)老先生我剛剛在我們進(jìn)會(huì )場(chǎng)之前還跟他通電話(huà)，他兒子說(shuō)他去旅游了，現在還吃這個(gè)藥，并且按要求是定期到醫院復查，后來(lái)自己開(kāi)著(zhù)車(chē)，從安陽(yáng)帶著(zhù)家屬一塊去我們醫院，最近他又去旅游。“

       這個(gè)案例可以看到左邊這個(gè)圖是一個(gè)全身掃描CT圖，亮起來(lái)的地方都是腫瘤，這個(gè)病人在頸部和胸部有很大的腫瘤負荷，病人當時(shí)已經(jīng)有呼吸困難等各方面問(wèn)題，用了澤布替尼三周以后可以看到基本腫瘤完全消失，亮點(diǎn)的地方幾乎全部消失了，這也說(shuō)明了澤布替尼對病人起到了非常好的療效。

       可期的未來(lái)：澤布替尼正在開(kāi)展的臨床

       2014年，澤布替尼在澳大利亞正式進(jìn)入臨床階段，同年8月，完成了全球第一例患者給藥。從最初立項到正式在FDA獲準上市，澤布替尼研發(fā)歷時(shí)超過(guò)7年。

       澤布替尼正在針對套細胞淋巴瘤（MCL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）、復發(fā)難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）和邊緣區淋巴瘤（MZL）等多個(gè)適應癥開(kāi)展廣泛的臨床研究。

       截至目前，澤布替尼在全球啟動(dòng)的臨床試驗累計超過(guò)20項，臨床試驗覆蓋的國家超過(guò)20個(gè)，包括有9項注冊性臨床試驗，其中4項是全球三期注冊性臨床試驗。全球范圍內超過(guò)1600位患者接受了澤布替尼的治療。

       醫藥制度改革，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級

       百濟神州中國區總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱博士表示：“我國近年來(lái)持續深入的藥品審評審批制度改革，及醫保支付制度改革,為本土新藥出海取得歷史性突破營(yíng)造了有利的宏觀(guān)環(huán)境。得益于國家政策的支持，以百濟神州為代表的創(chuàng )新藥企持續投入，奮起直追，眼下正逐步迎來(lái)收獲期。作為中國企業(yè)，我們對國家的改革感到歡欣鼓舞，也期待改革進(jìn)一步深化，讓中國科學(xué)家、中國企業(yè)的研發(fā)成果能盡早惠及更多患者，持續促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級，推動(dòng)我國向全球‘制藥強國’的戰略目標邁進(jìn)。”

       “在國內外研究者的大力支持下，澤布替尼憑借優(yōu)異的臨床數據得到FDA的認可，”百濟神州高級副總裁、全球藥政事務(wù)負責人閆小軍女士表示，“我們很驕傲能看到澤布替尼在先后得到快速通道、突破性療法認定等殊榮后，通過(guò)優(yōu)先審評途徑得到加速批準，這是百濟神州團隊以及臨床試驗研究者們多年來(lái)共同努力的結果，但更重要的是，我們要感謝參與臨床試驗的每位患者。”