11月19日，默沙東與合作伙伴拜耳宣布其心衰藥物、可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑Vericiguat在一個(gè)叫做VICTORIA的國際多中心三期臨床試驗達到由心衰住院和心血管死亡組成的復合一級終點(diǎn)。這個(gè)試驗招募5050位心衰癥狀正在惡化的左心室射血功能障礙心衰(HFrEF)患者，結果Vericiguat在標準療法背景上比安慰劑顯著(zhù)降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險。這個(gè)藥物還有一個(gè)在難度更大的左心室射血功能保留心衰(HFpEF)患者的VITALITY二期臨床在進(jìn)行中。
Vericiguat最早由拜耳發(fā)現，2014年默沙東出資10億獲得美國市場(chǎng)權益，今天這個(gè)三期是默沙東負責的。Vericiguat是一個(gè)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑，sGC功能低下導致cGMP水平不足、與心肌損傷有關(guān)聯(lián)。Vericiguat既可以直接激活sGC、也可以增加sGC對NO的敏感度，所以提高NO-sGC–cGMP通路活性。NO自己也是個(gè)熱門(mén)分子、曾經(jīng)作為神藥之一開(kāi)發(fā)，但其安全窗口有限、耐受不好。20年前一個(gè)靶向這條通路的復方組合肼屈嗪+硝酸異山梨酯被批準上市，但僅限于非洲血統患者、還引起不小的倫理爭論。Vericiguat在一個(gè)以心衰標記NT-proBNP（荷爾蒙BNP的生物前體）為終點(diǎn)的二期臨床中失敗，但高劑量組（10毫克）與對照比勉強達到統計顯著(zhù)。NT-proBNP水平下降作為緩解心衰的代替指標并無(wú)嚴格數據支持，曾有一個(gè)叫做GUIDE-IT的試驗利用這個(gè)標記調整用藥以改善治療終點(diǎn)因無(wú)效而被提前終止。三年前默沙東與拜耳低調開(kāi)始VICTORIA試驗，患者從低劑量開(kāi)始最高劑量可用10毫克。
心衰是個(gè)大病種，全球有6000萬(wàn)患者。僅美國每年就有100萬(wàn)人因心衰住院，約1/3一年內死亡。心衰是肌體衰老后的最終表現之一，所以人口老齡化必然會(huì )令心衰患者繼續增加。這顯然是一類(lèi)異質(zhì)性較高疾病，單一機理不大可能對多數人有效。心衰根據左心室射血功能分成HFrEF、HFpEF兩大類(lèi)，但病理基礎差別很大。HFrEF相對容易控制，最近最重要的進(jìn)展是諾華降壓藥組合Entresto的上市和SGLT2抑制劑在HFrEF的意外應用。但HFpEF最近20年尚無(wú)成功藥物，保鉀利尿藥螺內酯、松弛素類(lèi)似物Serelaxin、和Entresto都先后失敗。
今天這個(gè)試驗的詳細結果尚未公布，到底有多少人的標準療法是最近上市的Entresto尚不清楚。如果多數人沒(méi)有使用Entresto，那么Vericiguat需要有較大幅度的風(fēng)險下降才能具有商業(yè)競爭力，專(zhuān)家預測Vericiguat需要在Entresto背景上降低15-20%風(fēng)險。Entreso和SGLT2抑制劑的橫空出世令Vericiguat難以成為太大產(chǎn)品，目前預計2024年銷(xiāo)售為4億美元。但如果Vericiguat能在HFpEF的VITALITY試驗成功，這個(gè)產(chǎn)品的商業(yè)前景將大大改善。
這個(gè)產(chǎn)品根據薄弱的二期數據開(kāi)始這個(gè)5000多人、600多個(gè)中心的臨床試驗是冒了巨大風(fēng)險的，但即使這樣豪賭成功后Vericiguat商業(yè)前景仍然不被廣泛看好，這折射常見(jiàn)大眾病藥物的開(kāi)發(fā)難度。除了風(fēng)險大，高異質(zhì)性疾病藥物注定受益人群有限，這決定了只有長(cháng)期大型試驗才能看到區分。這不僅令研發(fā)成本增加、產(chǎn)品壽命縮短，多數患者并無(wú)法受益也是制藥工業(yè)被詬病的一個(gè)話(huà)題。即使當年藥王立普妥也需要200人服用一年才能避免一例心梗，服藥成了買(mǎi)保險。這些因素迫使制藥界逐漸離開(kāi)傳統的重磅藥物模式、向精準藥物傾斜，Vericiguat可能有幸成為最后貴族之一。
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