制劑技術(shù)一直都在影響著(zhù)國內藥品的質(zhì)量，不僅仿制藥如此，創(chuàng )新藥亦同。1類(lèi)新藥藥學(xué)研究，不同階段因目的及要求不同，給出的工藝及質(zhì)量標準亦不同，且圍繞的核心不僅僅在于“安全”，同時(shí)體現著(zhù)“有效”和質(zhì)量可控。國內的報批制度，使得制劑于I期到III期的藥學(xué)研究可以存在不同，質(zhì)量標準可以借此階段進(jìn)一步提升。本稿件即基于此總結如下。

       1. 劑型及產(chǎn)品組成

       III期要求：提供臨床樣品單位劑量的處方組成，明確輔料名稱(chēng)、用量、功能及其執行標準。如用到預混輔料需明確其組成，對于包衣材料和膠囊殼盡可能明確其組成。對于制劑中用到但最終去除的成分，也需列出。如附帶專(zhuān)用溶劑，需按照上述要求提供其組成。對于特殊制劑，臨床樣品處方和給藥裝置應與商業(yè)化產(chǎn)品保持相似。

       PS：通過(guò)與I期臨床藥學(xué)研究要求相比，III期強調“明確輔料名稱(chēng)、用量、功能及其執行標準”，同時(shí)對預混輔料、特殊制劑要求了一定的信息（I期并未明確要求）。處方和給藥裝置僅強調保持相似，并未要求一致，但個(gè)人認為企業(yè)還是盡可能做到一致，畢竟是到了III期。

       2. 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)

       III期要求：簡(jiǎn)要描述劑型、規格、處方、工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程。對于發(fā)生藥包材相互作用風(fēng)險高的制劑（如吸入制劑、注射劑、眼用制劑以及口服溶液等），需提供必要的相容性研究信息（如可提取物、浸出物等）。對于需要臨用現配制的產(chǎn)品，需提供相關(guān)的稀釋配伍穩定性研究信息以及配制方法。對于特定人群（如兒童）用藥，藥品成分、劑型和給藥裝置（如有）應安全，并適用于該特定人群。

       PS：要注意劑型、處方、規格、生產(chǎn)工藝是否存在重大變更，如存在，須提供橋接研究?jì)热荩煌瑫r(shí)，對于無(wú)菌制劑，如滅菌工藝發(fā)生變更，需對變更的合理性進(jìn)行說(shuō)明。該部分最為關(guān)注的問(wèn)題即“變更”，這也進(jìn)一步體現藥學(xué)開(kāi)發(fā)以臨床安全為核心，并且支撐、服務(wù)于臨床使用的產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)思路，對于可能影響臨床應用效果的關(guān)鍵質(zhì)量屬性應充分研究并提供足夠的信息。

       3. 生產(chǎn)

       生產(chǎn)商

       III期要求：列明所有與臨床樣品生產(chǎn)（包括生產(chǎn)、包裝、檢驗放行）相關(guān)的廠(chǎng)商名稱(chēng)及完整地址。如涉及多個(gè)生產(chǎn)廠(chǎng)，還需列明各生產(chǎn)廠(chǎng)的職責。

       PS：同原料藥問(wèn)題相同，I期臨床樣品通常1個(gè)廠(chǎng)商即可完成供樣；當進(jìn)入到III期臨床階段，臨床供樣工作顯著(zhù)增加（萬(wàn)一再遇到工藝困難的品種...），很容易出現多個(gè)廠(chǎng)商共同生產(chǎn)的情況。故，需要對所有生產(chǎn)廠(chǎng)商提供信息，以備案。

       批處方

       III期要求：提供臨床樣品批處方（如可能，注明批量或批量范圍），列明各成分名稱(chēng)、用量。如有過(guò)量加入的情況需給予說(shuō)明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也需列出。

       PS：處方篩選、優(yōu)化、確定、小試、中試、轉移等工作完成之后，隨著(zhù)臨床供樣的開(kāi)始，自然會(huì )形成批處方。這里要注意，在完成多批的臨床樣品批后，要盡可能的隨時(shí)總結，最好形成報告，利于對處方的理解；同時(shí)注意變更問(wèn)題，要充分評估變更等級。

       生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制

       III期要求：提供臨床樣品的生產(chǎn)工藝流程圖和生產(chǎn)工藝描述，以及相關(guān)的過(guò)程控制。如采用了非常規生產(chǎn)工藝，需詳細描述。對于無(wú)菌制劑，需提供較為詳細的滅菌工藝及過(guò)程控制。

       PS：該部分內容為常規對生產(chǎn)工藝的要求，相比于NDA申報時(shí)，對生產(chǎn)工藝的描述，包括必要的過(guò)程控制要求，還是允許具有足夠的靈活性，以便在后續產(chǎn)品繼續開(kāi)發(fā)、規模放大直至完成商業(yè)化生產(chǎn)的過(guò)程中順利銜接。工藝流程圖及工藝描述是在最初I期臨床申報時(shí)即完成的，但并未強烈要求過(guò)程控制，畢竟I期臨床樣品的要求為“提供質(zhì)量合格的樣品”；無(wú)菌制劑在I期僅提供保證措施即可；而非常規生產(chǎn)工藝，一般需要結合原料藥的性質(zhì)、制劑的性質(zhì)以及工藝自身特性來(lái)確定是否為非常規生產(chǎn)工藝，這要求申請人對擬申請的產(chǎn)品特性及工藝目標具有深入的理解。

       關(guān)鍵步驟和中間體的控制

       III期要求：如已確定生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟，需提供關(guān)鍵步驟的工藝參數控制范圍；如已對制劑中間體進(jìn)行控制，需提供其標準。對于制劑中間體，如需貯存，需明確貯存條件和可貯存時(shí)間，必要時(shí)提供支持性研究結果。

       PS：通常根據產(chǎn)品特點(diǎn)及工藝情況，綜合確定關(guān)鍵中間體，關(guān)鍵中間體需要制定質(zhì)量標準，并檢驗控制。I期對中間體的要求相對不高，重點(diǎn)是成品，但到了III期，對于關(guān)鍵工藝參數、關(guān)鍵中間體，最好形成標準和控制，利于后期的NDA。

       工藝驗證/評價(jià)

       III期要求：通常不需要提供工藝驗證信息。如采用非常規生產(chǎn)工藝，需提供足夠的信息評估工藝的穩定性和可控性。其中，如采用非常規滅菌工藝，需提供足夠的信息評估產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平。

       PS：同原料藥研究模式相似，新藥的I~III期臨床樣品對應的工藝，整體處于確認階段，由于生產(chǎn)批次及批量的限制，很少能進(jìn)入驗證的階段。當然，如果批次足夠多、批量足夠大，可以形成工藝驗證，對于藥學(xué)研究來(lái)說(shuō)，自然是最好的。但須考慮進(jìn)度和成本。

       4. 輔料控制

       III期要求：如所用輔料執行藥典標準，需列明生產(chǎn)商、基本信息（如型號、來(lái)源、組分等）、具體執行的藥典標準（比如中國藥典Ch.P、美國藥典USP，歐洲藥典Ph.Eur，日本藥典JP等）。如所用輔料執行其他行業(yè)標準或者企業(yè)標準，需列明具體標準，描述主要項目采用的方法。對于國內外制劑中尚未使用過(guò)的全新輔料，應按照關(guān)聯(lián)申報要求提供相關(guān)信息或者進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報。對于人源/動(dòng)物源性輔料，應聲明無(wú)安全性風(fēng)險。

       PS：輔料問(wèn)題，已經(jīng)是嚴重制約國內制劑發(fā)展的重要因素之一；不僅國內，對于全球來(lái)說(shuō)，對于制劑輔料的關(guān)注度都在歷年提升。對于創(chuàng )新制劑來(lái)說(shuō)，是非常有可能使用到國內外制劑中均未曾使用過(guò)的全新輔料，此時(shí)應按照關(guān)聯(lián)申報要求提供相對完整的信息，確保全新輔料的安全有效。原則上使用全新輔料應該在申報臨床時(shí)即進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報。

       5. 質(zhì)量控制

       質(zhì)量標準

       III期要求：以表格形式提供制劑的放行標準及貨架期標準（如適用），包括檢測項目、方法（可僅列明方法種類(lèi)，如HPLC法）、暫定限度。通常，檢測項目至少應包含鑒別、降解產(chǎn)物和含量測定。此外，還應包含針對劑型的特定檢查項目和限度要求（如口服固體制劑的溶出度/崩解時(shí)限，含量均勻度檢查等；注射劑的pH值、細菌內毒素和無(wú)菌檢查等）。如附帶專(zhuān)用溶劑，需提供專(zhuān)用溶劑的質(zhì)量標準。

       PS：I期要求比較寬松，僅要求應提供初步的質(zhì)量標準。說(shuō)明檢查項目可接受的限度、分析方法、代表性圖譜。但到了III期，通常需提供質(zhì)量標準中列出的主要控制項目的具體分析方法；如采用色譜方法，常需明確色譜條件，包括色譜柱類(lèi)型、流動(dòng)相系統、洗脫程序、檢測器類(lèi)型及參數等。

       分析方法

       III期要求：提供具體分析方法（如采用色譜方法，需明確色譜條件）。

       PS：I期僅要求根據劑型、產(chǎn)品特點(diǎn)等設置適宜的質(zhì)控項目和分析方法。但到了III期，指南已明確要求分析方法，必須具體。

       分析方法的驗證

       III期要求：以表格的形式總結方法學(xué)驗證結果，需提供典型圖譜。如選擇藥典方法，需提供藥典方法適用性確認信息。

       PS：I期要求在藥品開(kāi)發(fā)初期，不需要提交全面完整的分析方法驗證資料，但至少應提供方法的專(zhuān)屬性、靈敏度等關(guān)鍵項目的驗證信息。到了III期，通常應對分析方法進(jìn)行相應的驗證，但由于不同申請人的研發(fā)和注冊申報策略有所不同，有的企業(yè)可能在進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗前尚未進(jìn)行系統方法學(xué)驗證，僅有部分驗證信息。

       批分析

       III期要求：更新批分析匯總，包括非臨床安全性研究批次（必要時(shí)）、Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品批次、穩定性批次以及可代表Ⅲ期臨床樣品的批次。需注明批號、批量、處方工藝（可以代號形式提供）、生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)日期、用途、分析方法（可以編號或版本號形式提供）、控制限度以及實(shí)測結果。提供可代表Ⅲ期臨床樣品批次的檢驗報告。

       PS：I期要求提供關(guān)鍵研究批次（如用于安全性研究、穩定性研究、臨床研究等）的檢驗報告書(shū)，但到了III期則需匯總之前所有關(guān)鍵批次的信息，尤其是注冊相關(guān)、臨床相關(guān)的批次，從而形成一個(gè)大的匯總，可以清晰的了解工藝的穩定性，以及雜質(zhì)的整體走向。

       雜質(zhì)

       III期要求：提供制劑中存在但未涵蓋在S.3.2項下的雜質(zhì)信息，包括雜質(zhì)名稱(chēng)和/或代號、結構、降解途徑、安全性支持限度等。對于結構尚未闡明的超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)，也需提供相對保留時(shí)間、是否在標準中作為特定雜質(zhì)控制、安全性支持限度等信息。

       PS：到了III期，首先要補充存在且原料藥部分未列出的雜質(zhì)信息，這里最為重要的即降解相關(guān)雜質(zhì)。基于對降解途徑的深入研究，方便申請人和審評人員充分地理解包括潛在降解產(chǎn)物在內的各種降解雜質(zhì)，同時(shí)也更容易明確各類(lèi)降解雜質(zhì)的安全性支持限度。即使是那些未知結構的特定雜質(zhì)，也應該予以特別關(guān)注，匯總相關(guān)信息，如不同色譜分析條件下的相對保留時(shí)間、是否在標準中作為特定雜質(zhì)控制、安全性支持限度等信息。

       質(zhì)量標準制定依據

       III期要求：說(shuō)明可能影響有效性和安全性的檢測項目和可接受限度的設定依據。如不制定針對劑型的常規檢查項目，需說(shuō)明其合理性。

       PS：強調，需要說(shuō)明相對于Ⅰ/Ⅱ期臨床標準，Ⅲ期臨床質(zhì)量標準變更的內容。如涉及質(zhì)量標準放寬（比如刪減檢查項目、放寬限度要求），需提供變更原因以及變更依據；如研究進(jìn)程中涉及方法重大變更，需提供變更前后必要的支持性研究信息。

       6. 對照品

       III期要求：對于自制對照品建議提供來(lái)源、制備或純化方法、必要的結構鑒定、標化方法和標化結果。對于外購對照品，需說(shuō)明來(lái)源并提供說(shuō)明書(shū)和批號。如S.5中已涵蓋，可不重復提供。

       PS：通常在S.5中已涵蓋。

       7. 包裝系統

       III期要求：提供III期臨床樣品采用的包裝系統（包括直接接觸藥品的內包裝以及具有功能性的外包裝）以及執行標準。對于高風(fēng)險制劑（如吸入制劑、注射劑及眼用制劑等）采用的包裝系統，需提供所有組件的生產(chǎn)商、執行標準。對于新材料、新結構、新用途的藥包材，需按照關(guān)聯(lián)申報要求提供相關(guān)研究信息或進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報。

       PS：I期要求列明直接接觸包裝材料的信息和貯存條件；對于新材料、新結構、新用途的藥包材，需提供信息并按照要求進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報。到了III期，通常已經(jīng)具有相對明確的包裝系統，該包裝系統可能與未來(lái)商業(yè)化包裝基本一致，但也有可能有所不同，如常見(jiàn)口服制劑Ⅲ期臨床試驗階段采用高密度聚乙烯瓶包裝，而最終的商業(yè)化生產(chǎn)可能采用鋁塑泡罩包裝。但對于采用特殊給藥裝置的高風(fēng)險制劑產(chǎn)品，如吸入制劑等，Ⅲ期臨床試驗樣品采用的裝置應盡可能與商業(yè)化產(chǎn)品保持一致，因為這類(lèi)產(chǎn)品的包裝系統可能直接影響產(chǎn)品的臨床使用有效性及安全性，選擇一致的包裝系統能夠更好地支持未來(lái)產(chǎn)品上市。

       8. 穩定性

       III期要求：以表格形式提供迄今獲得的支持開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗的穩定性研究結果，列明穩定性批次的批號、批量、生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)日期、處方工藝（可以代號表示），各穩定性研究使用的分析方法（可以編號表示）。提供關(guān)鍵項目（如有關(guān)物質(zhì)等）的代表性圖譜（如起點(diǎn)、已完成最長(cháng)時(shí)間點(diǎn)、質(zhì)量發(fā)生明顯變化的時(shí)間點(diǎn)等）。基于藥物特點(diǎn)，可能需要提供高溫、高濕、光照、氧化以及低溫/凍融試驗條件下的穩定性信息。基于以上研究結果，提出臨床樣品的貯存條件、擬定的有效期和有效期延長(cháng)計劃。對于臨床中需稀釋配伍使用的產(chǎn)品，需提供稀釋配伍穩定性研究信息；對于多劑量包裝（口服固體制劑除外），需提供必要的包裝開(kāi)啟后穩定性研究信息。此部分信息應能支持臨床方案中的用法。為確保NDA階段獲得足夠穩定性數據，建議提供正式穩定性研究方案。

       PS：上述III期要求已非常清晰，這里在介紹下I期要求。I期要求應提供制劑穩定性研究資料，列明采用的分析方法，可用列表形式提交代表性樣品（如動(dòng)物藥理毒理學(xué)研究樣品、擬用于臨床試驗的樣品）的初步數據及其他支持性穩定性研究資料，應提供關(guān)鍵項目的代表性圖譜。穩定性數據應能支持制劑的理化參數在計劃的臨床研究期間符合要求，如果計劃的試驗周期極短，可提供有限的支持性穩定性數據。

       9. 小結

       綜上，通過(guò)對原料藥的理解、對輔料的理解，以及對制劑處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、包裝容器等內容的研究，除了要控制臨床樣品的安全性問(wèn)題，在有效和質(zhì)量可控方面也已經(jīng)具體體現。Ⅲ期相對于Ⅰ/Ⅱ期過(guò)程中存在的重大變更，應對變更內容、變更原因進(jìn)行具體說(shuō)明，并注意評估風(fēng)險，視風(fēng)險程度對變更前后樣品開(kāi)展適當的體外和/或體內橋接研究，基于質(zhì)量風(fēng)險管理的原則和應用貫穿于整個(gè)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程。雖然，國內很多人對于創(chuàng )新藥的制劑技術(shù)，并不十分在意，側重點(diǎn)仍舊是候選藥物的發(fā)現，但通過(guò)近年來(lái)國內外藥品市場(chǎng)的變化來(lái)看，高端制劑技術(shù)已嚴重影響我國新藥的開(kāi)發(fā)進(jìn)程，許多體外數據優(yōu)秀的候選藥物就是因為沒(méi)有很好的遞送系統而在體內無(wú)效。故，創(chuàng )新藥制劑藥學(xué)研究的提升，不但要做細，在方向上還要做深！

       參考：

       1. EMA，2016，Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials （draft）.

       2. FDA，2003，Guidance for Industry INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies Chemistry，Manufacturing，and Controls Information.

       3. FDA，1995，Guidance for Industry Content and Format of Investigational New Drug Applications（INDs）for Phase 1 Studies of Drugs，Including Well-Characterized，Therapeutic，Biotechnology-derived Products.

       4. FDA，2008，Guidance for Industry CGMP for Phase 1 Investigational Drugs.

       5. EMA，2014，Guideline on process validation for finished products information and data to be provided in regulatory submissions.

       6. ICH，2014，M7 Assessment and Control Of DNA Reactive （Mutagenic）Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk

       7.國家食品藥品監督管理總局，化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術(shù)指導原則（修訂），2015年第3號通告

       8.國家食品藥品監督管理總局，《關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》（2016年第134號）

       9.國家食品藥品監督管理總局，《關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報資料要求（試行）的通告》（2016年第155號）

       10.創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）Ⅲ 期臨床試驗藥學(xué)研究信息指南

       11.《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》