2019年11月20日，諾華發(fā)布消息稱(chēng)，近日，諾華腫瘤（中國）旗下產(chǎn)品達希納®（尼洛替尼）新適應癥獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于治療2歲以上兒童慢性髓性白血病。
這是繼2009年尼洛替尼獲批用于治療既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者和2016年獲批用于治療新診斷的費城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期成人患者后，在中國獲批的又一適應癥。
新適應癥的獲批也使尼洛替尼成為國內二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物中唯一用于治療兒童慢性髓性白血病的藥物。
實(shí)際上，在慢性髓性細胞白血病（CML）治療領(lǐng)域中，BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物已從第一代伊馬替尼（商品名“格列衛”）進(jìn)入到第二代尼洛替尼（達希納）、達沙替尼（施達賽）以及新型二代氟馬替尼，并正向第三代邁進(jìn)，例如亞盛醫藥HQP1351。
第一代TKI：CML靶向治療始于伊馬替尼
伊馬替尼作為正式針對BCR-ABL靶點(diǎn)的首個(gè)上市藥物，拉開(kāi)了腫瘤TKI靶向治療的序幕。據了解，伊馬替尼由諾華研發(fā)，于2001年5月獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，2001年11月獲歐洲藥物管理局（EMA）批準上市，后于2002年進(jìn)入中國，成為慢粒白血病的一線(xiàn)用藥，商品名“格列衛”，在電影《我不是藥神》上映后引發(fā)了市場(chǎng)高度關(guān)注。
目前，伊馬替尼已經(jīng)過(guò)了專(zhuān)利保護期，仿制藥也自2013開(kāi)始不斷獲批——豪森藥業(yè)“國產(chǎn)格列衛”（商品名“昕維”）2013年獲批，并在2018年成為該藥品首家通過(guò)一致性評價(jià)的企業(yè)；正大天晴“格尼可”于2013年獲批，2019年通過(guò)一致性評價(jià)；石藥集團歐意藥業(yè)“諾利寧”則于2014年獲批。
從市場(chǎng)占比看，“格列衛”份額占到80%以上，隨后是豪森藥業(yè)的“昕維”約為12%，正大天晴的“格尼可”約為3%，石藥歐意的“諾利寧”占比較小，不足1%。
除上述四家分割者外，藥友制藥、齊魯制藥、信立泰等眾多藥企紛紛加入“國產(chǎn)格列衛”的競爭格局中，不容小覷。
第二代TKI：諾華、BMS爭雄，豪森“有戲”
伊馬替尼令慢性髓性細胞白血病（CML）成為一種可控的慢性疾病，但其仍有改進(jìn)的空間，隨著(zhù)百時(shí)美施貴寶達沙替尼、諾華尼洛替尼的推出，第二代酪氨酸激酶抑制劑在CML的一線(xiàn)和二線(xiàn)治療中逐漸占據了重要地位。
作為伊馬替尼的同門(mén)，尼洛替尼被稱(chēng)作是“格列衛”的更新產(chǎn)品。體外研究顯示，尼洛替尼能夠選擇性抑制bcr-aLl自磷酸化，降低野生型bcr-aLl和“格列衛”耐藥突變細胞的增殖和發(fā)育能力。2018年，諾華腫瘤藥業(yè)務(wù)收入為118.11億美元，尼洛替尼（達希納）、伊馬替尼（格列衛）年度銷(xiāo)售均超過(guò)10億美元，影響力可見(jiàn)一斑。
截至目前，尼洛替尼在中國已經(jīng)獲批三個(gè)適應癥：用于治療既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者、費城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期成人患者、2歲以上兒童慢性髓性白血病。
達沙替尼則是由百時(shí)美施貴寶研發(fā)，2006年獲美國食品藥品管理局（FDA）批準用于治療對包括甲磺酸伊馬替尼在內的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細胞樣白血病（CML）所有病期（慢性期、加速期、淋巴細胞急變期和髓細胞急變期）的成年患者，后續又獲得多個(gè)新的適應癥批準，迄今已經(jīng)在40余個(gè)國家獲批上市，并于2011年在中國獲批，商品名“施達賽”。
值得一提的是，達沙替尼在我國已經(jīng)首仿上市（2013年9月正大天晴成功拿下首仿），并且價(jià)格遠低于原研藥。實(shí)際上，達沙替尼的仿制大戰并不遜色于伊馬替尼，雙鷺藥業(yè)、石藥歐意、齊魯制藥、國藥一心等更是覬覦已久。
此外，豪森藥業(yè)歷時(shí)超過(guò)十年研發(fā)的氟馬替尼更是以新型二代Bcr-AblTKI抑制劑，被認為是升級版的“格列衛”，從其藥品分子結構上看，氟馬替尼是在諾華尼洛替尼分子結構上的優(yōu)化產(chǎn)生。
2006年9月，豪森藥業(yè)首次提交化藥1.1臨床試驗申請，2007年8月批準臨床。2008年獲國家科技重大專(zhuān)項支持，2012年獲江蘇省科技成果轉化專(zhuān)項支持，2018年9月以具有明顯治療優(yōu)勢創(chuàng )新藥為由被納入優(yōu)先審評程序。2019年11月，由豪森藥業(yè)自主研發(fā)的抗腫瘤1類(lèi)新藥氟馬替尼（受理號：CXHS1800017）在國內的上市申請審批狀態(tài)變更為「在審批」，經(jīng)過(guò)一輪補充資料、臨床試驗現場(chǎng)核查和生產(chǎn)現場(chǎng)核查，預測該藥將很快獲批上市。
圖1氟馬替尼研發(fā)審批歷程，來(lái)源：藥智網(wǎng)數據
據了解，氟馬替尼明顯抑制細胞內BCR-ABL酪氨酸激酶的活性，作用強于伊馬替尼；對 BCR-ABL的下游信號如extracellualar-regulated kinase （ERK）)以及血小板衍生生長(cháng)因子受體 （PDGFR）也有抑制作用。
2019年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）上，中國醫學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所張麗教授展示了氟馬替尼慢性髓系白血病治療的III期臨床研究結果。結果顯示，對于我國初診慢性髓系白血病慢性期患者，氟馬替尼與伊馬替尼的安全性相當，但氟馬替尼在3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的療效均優(yōu)于伊馬替尼。
作為自主研發(fā)的第二代新型Bcr-AblTKI抑制劑，氟馬替尼獲批后，將與豪森藥業(yè)“4+7”集采品種伊馬替尼（商品名“昕維”）協(xié)同占領(lǐng)搶占慢性粒細胞白血病市場(chǎng)，擴大市場(chǎng)優(yōu)勢地位。
第三代TKI：耐藥性搶眼，明年有望遞交NDA
“江山代有人才出，一代新人勝舊人”。TKI藥物雖然開(kāi)創(chuàng )了慢粒白血病靶向治療時(shí)代，為慢粒白血病的治療帶來(lái)了巨大的改觀(guān)，但耐藥性的出現促使生物醫藥企業(yè)不得不進(jìn)一步開(kāi)發(fā)更為新型的TKI藥物。
以亞盛醫藥基于BCR-ABL突變體的新一代激酶抑制劑HQP1351為例，作為口服第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物，靶向多種突變，包括具有T315I突變的類(lèi)型，初步的臨床數據顯示，該產(chǎn)品可以有效克服一代、二代BCR-ABL TKI耐藥，尤其是對T315I突變的慢性髓性白血病（CML）患者有顯著(zhù)療效。
圖2亞盛醫藥臨床產(chǎn)品組合，來(lái)源：企業(yè)官網(wǎng)
亞盛醫藥今年11月在第61屆美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )上公布了針對TKI耐藥的第三代BCR-ABL抑制劑HQP1351臨床安全性與初步療效的I期結果的更新數據，截至2019年5月27日，該研究共納入101例患者。研究數據顯示，HQP1351在TKI耐藥的CML患者（包括攜帶T315I突變的患者）中具有良好的耐受性，并表現出顯著(zhù)且持久的抗腫瘤活性。
新浪醫藥獲悉，HQP1351的關(guān)鍵II期臨床試驗正在進(jìn)行中，亞盛醫藥計劃于2020年年中在中國遞交NDA。今年7月，FDA也批準了該藥物可以在美國進(jìn)行治療T315I突變或TKI抗藥性CML患者Ib期臨床試驗的IND。
根據Frost＆Sullivan資料顯示，2018年在中國的慢性髓性白血病（CML）藥物銷(xiāo)售額達46億元，到2023年市場(chǎng)規模將預計增長(cháng)至142億元。
該領(lǐng)域內，會(huì )不會(huì )出現國內藥企問(wèn)鼎的局面？就目前的市場(chǎng)格局和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)進(jìn)展而言，尚沒(méi)有企業(yè)具有與諾華、百時(shí)美施貴寶等爭雄的實(shí)力，但豪森藥業(yè)的第二代新型Bcr-Abl TKI抑制劑以及亞盛藥業(yè)的第三代已經(jīng)具備了相應的市場(chǎng)潛力。隨著(zhù)價(jià)格、競爭因素的影響，跨國藥企CML藥物市場(chǎng)份額將會(huì )持續走低，本土藥企的機會(huì )就在這里！
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