2019年5月24日，FDA批準了瑞士制藥巨頭諾華的Zolgensma（一種基因治療藥物），用于治療2歲以下兒童的脊髓性肌萎縮癥（SMA）。該藥物被稱(chēng)為史上最貴藥物，雖然只需一支，單次靜脈注射就可以從遺傳根源上治愈SMA，但一針210萬(wàn)美元的價(jià)格也將其推上輿論的風(fēng)口浪尖。兩個(gè)多月后，該藥又因數據操縱問(wèn)題被FDA通報。

       2019年6月28日，Zolgensma的制造商AveXis Inc.（2018年諾華以87億美元現金收購AveXisInc）向FDA通報了一個(gè)數據處理問(wèn)題，該問(wèn)題影響了提交FDA審查的生物制劑許可證申請（BLA）中動(dòng)物試驗的某些數據準確性。

       雖然AveXis主動(dòng)向FDA通報，但FDA指出AveXis在產(chǎn)品獲批前已經(jīng)知道這些數據有問(wèn)題，卻沒(méi)有及時(shí)通知，直到產(chǎn)品獲批后才通知FDA。FDA表示，諾華可能面臨民事或刑事處罰，制造商有責任在上市申請中提交完整和準確的信息供FDA評估。如果蓄意將虛假數據作為新藥申請的一部分提交，將是一種犯罪行為。

       FDA于2019年7月24日至8月2日對AveXis的質(zhì)控實(shí)驗室進(jìn)行檢查，發(fā)布483表格，共有5個(gè)觀(guān)察項，總結如下：

       觀(guān)察項1：未能徹底審查任何無(wú)法解釋的差異，無(wú)論批次是否已經(jīng)分發(fā)。

       觀(guān)察項2：實(shí)驗室記錄不包括確保符合既定規范和標準所需的所有試驗、檢查和化驗的完整數據。如，稱(chēng)取小鼠重量（用于測定AVXS-101效價(jià)）天平設備編號未記錄在日志中，也不打印輸出，日志中的重量目前由人工記錄。

       觀(guān)察項3：質(zhì)控部門(mén)的職責和程序未得到充分遵守。如，負責GMP工作的員工直接向研發(fā)經(jīng)理匯報，與“質(zhì)量手冊”第3版不符。

       觀(guān)察項4：實(shí)驗室記錄未包括試驗的完整記錄和標準化的實(shí)驗室參考標準。

       觀(guān)察項5：未遵循既定的測試程序。如，SOP-346 3.0版“單劑量AVXS-101在SMN7小鼠模型中體內功能試驗”，小鼠死亡日期部分被定義為“…動(dòng)物首次減重xx%的日期…”。SOP-2682.0版“AVXS-101效價(jià)測定”，研究動(dòng)物（至少隔xx天）稱(chēng)重直到研究結束……”小鼠沒(méi)有每日稱(chēng)重，因此無(wú)法確定小鼠體重下降xx%的確切日期。

       諾華于8月13日解雇了AveXis的首席科學(xué)官Brian Kaspar和研發(fā)高級副總裁Allan Kaspar，稱(chēng)他們需為此事件負責。他們要么親自操縱數據，要么向下屬施壓。截止目前，諾華已為此解雇5人。

       2019年9月24日，諾華在其網(wǎng)站上公布了其對FDA 8月2日發(fā)布的483表格的回復，重申對數據完整性和透明度的堅定承諾。此外還提供諾華內部?jì)蓚€(gè)階段的調查結果，對觀(guān)察項的詳細解釋?zhuān)扇〉募m正和預防數據完整性問(wèn)題的行動(dòng)措施。諾華CEO Vas Narasimhan自愿承諾，諾華的質(zhì)量部門(mén)將在收到任何與數據完整性相關(guān)的可信指控后5個(gè)工作日內通知FDA。

       大約2017年3月至2018年6月間，AveXis使用一種稱(chēng)為體內相對效價(jià)測定（IVRPA）的方法用于臨床產(chǎn)品釋放和穩定性試驗。IVRPA用SMNΔ7小鼠測定不同批次的AVXS-101相對釋放度和穩定性。SMNΔ7小鼠有一種類(lèi)似SMA的基因突變，與沒(méi)有突變的小鼠相比，其預期壽命大大降低。未經(jīng)治療的SMNΔ7小鼠將在出生后15天左右死于SMA樣疾病。記錄每只小鼠的死亡日期，并用這些死亡日期來(lái)評估每一組小鼠的平均生存天數，計算中位生存期，參照預先選擇的參考標準，以相對效力百分比表示應答。IVRPA方法的可變性很大，應FDA要求，AveXis開(kāi)發(fā)并驗證了一種體外相對效價(jià)測定法，與體內驗證性功能測定法一起，取代IVRPA，用于產(chǎn)品放行和穩定性測試。自2018年6月，即Zolgensma®獲得批準前近一年，IVRPA未用于臨床試驗產(chǎn)品發(fā)布，也從未用于商業(yè)產(chǎn)品發(fā)布。

       2019年3月14日，也就是IVRPA停止使用大約8個(gè)月后，AveXis高層首次了解到涉及IVRPA中使用的某些小鼠的數據操縱問(wèn)題。AveXis的一名員工舉報，兩名AveXis的高級管理人員更改或指示他人更改從IVRPA獲得的某些原始數據。這項指控主要涉及在IVRPA中使用的一些小鼠死亡日期的記錄。

       AveXis立即展開(kāi)內部調查，由人事、質(zhì)量和法律部門(mén)高管牽頭，全面了解，評估指控真實(shí)性和數據操縱的潛在范圍。在2019年3月26日聯(lián)系到舉報者后，Avexis認為這些指控值得進(jìn)一步調查，并于2019年3月28日通知諾華。由于指控涉及兩名創(chuàng )始人，且他們當時(shí)仍是AveXis的高管，2019年4月3日，Avexis聘請一家外部律師事務(wù)所對這些指控進(jìn)行內部初步調查，以確保關(guān)鍵證據得到保存和有效收集。

       諾華給FDA的回復中聲稱(chēng)，由于受牽連的高管不愿合作并斷然否認指控，拖延了調查，調查組花費了2000多個(gè)小時(shí)審查成百上千份手寫(xiě)和電子表格。發(fā)現差異時(shí)，技術(shù)專(zhuān)家需要評估差異，以確定它們是否對IVRPA研究結果、（藥物）批放行決定和使用這些批次產(chǎn)生的臨床數據產(chǎn)生影響。內部調查的第一階段耗時(shí)39個(gè)工作日，在初步調查確認指控后，第二階段，Avexis質(zhì)量高管、QA、QC和諾華GxP（GMP, GCP, GLP等良好質(zhì)量管理規范統稱(chēng)）合規部組成的團隊于2019年5月8日啟動(dòng)不符合項調查，還聘請了獨立的第三方CGMP顧問(wèn)。

       AveXis基于2019年6月27日生成的中期調查報告（NCR-1922）于2019年6月28日，通過(guò)網(wǎng)絡(luò )向FDA告知指控和調查中期結果，并通過(guò)電話(huà)通知了首席臨床審查員。還通知了所有已申請Zolgensma銷(xiāo)售的地區監管機構，包括兩個(gè)仍在申請中的地區監管機構。

       諾華表示，體外相對效價(jià)測定法和體內功能性試驗均得到驗證，并作為評估釋放和穩定性效力的試驗納入Zolgensma®的BLA中。IVRPA未作為商業(yè)產(chǎn)品發(fā)布測試或穩定性測試納入BLA。2019年3月提出的指控僅涉及一項自2018年6月以來(lái)未用于臨床產(chǎn)品發(fā)布目的的測試，且在BLA中未被確定為最終商業(yè)產(chǎn)品發(fā)布測試或穩定性測試。此外，調查期間發(fā)現的數據差異均未被確定影響最初的批放行決定。對基礎數據的重新評估并沒(méi)有將任何報告的規范內結果更改為規范外結果（即失敗結果）。隨后使用經(jīng)驗證的體外相對效力分析對所有受影響的臨床開(kāi)發(fā)批次進(jìn)行的測試也一致證明，每個(gè)批次均符合相對效力規范。所以諾華認為指控對患者安全、產(chǎn)品功效或質(zhì)量沒(méi)有影響。

       諾華向FDA承認，AveXis的質(zhì)量文化不充分，由于缺乏GxP經(jīng)驗，對數據完整性和良好文檔實(shí)踐的重要性缺乏了解；由于缺乏強有力的控制和監督，文件異常現象未被注意到，此外還缺乏足夠的培訓和實(shí)時(shí)數據記錄能力，以及針對GXP問(wèn)題的升級處理策略。現在，諾華設立了一個(gè)新的數據完整性職位，負責監督研發(fā)生產(chǎn)活動(dòng)產(chǎn)生的大量信息，還聘請了一名外部顧問(wèn)來(lái)評估AveXis的數據完整性控制和實(shí)踐。AveXis聘請了有經(jīng)驗的前諾華高級執行合規人員，將在A(yíng)veXis實(shí)施諾華的全球質(zhì)量管理體系（QMS），以促進(jìn)AveXis進(jìn)一步融入諾華。

       FDA表示對Zolgensma繼續上市保持信心，暫不改變對Zolgensma人類(lèi)臨床試驗信息的積極評估。FDA會(huì )繼續評估和認真對待制造開(kāi)發(fā)過(guò)程中使用的產(chǎn)品測試v數據的完整性問(wèn)題。

       最新消息，10月30日，諾華公司宣布FDA部分擱置諾華對SMA患者進(jìn)行的AVXS-101鞘內臨床試驗（將藥物注射到脊髓髓鞘內給藥），因為在臨床前動(dòng)物試驗中發(fā)現會(huì )造成背根神經(jīng)節（DRG）單核細胞炎癥，有時(shí)伴有神經(jīng)元細胞體變性或丟失，但AVXS-101靜脈給藥不受影響，在美國仍然可用。

       諾華表示在這項臨床前動(dòng)物研究中觀(guān)察到的DRG炎癥的臨床意義尚不清楚，在之前的AVXS-101動(dòng)物研究中也沒(méi)有發(fā)現，徹底審查已有的人類(lèi)安全數據未發(fā)現與感覺(jué)變化有關(guān)的不良反應，諾華會(huì )繼續密切監察患者相關(guān)安全事件和繼續推進(jìn)AVXS-101靜脈注射臨床研究（IV期）。

       Zolgensma在上市后的第一個(gè)季度銷(xiāo)售額為1.6億美元。

       藥物試驗應該如何完整、正確的記錄數據呢？

       2018年12月，美國衛生和公共服務(wù)部食品藥品監督管理局就數據完整性和藥物CGMP依從性提供一份指南性質(zhì)的問(wèn)答。

       FDA希望所有數據都是可靠和準確的，CGMP法規和指南允許用基于風(fēng)險的和靈活的策略來(lái)預防和檢測數據完整性問(wèn)題。企業(yè)應根據對工藝的理解和技術(shù)和業(yè)務(wù)模型知識管理，實(shí)施有意義和有效的策略來(lái)管理其數據完整性風(fēng)險。有意義和有效的策略應該基于對患者、工藝和產(chǎn)品風(fēng)險的認識，考慮整個(gè)體系和控制的設計、操作和監管。管理層對這些策略的參與和影響對于預防和糾正可能導致數據完整性問(wèn)題至關(guān)重要。管理層的職責是創(chuàng )造一種質(zhì)量文化，讓員工了解數據完整性是組織核心價(jià)值，鼓勵員工識別并及時(shí)報告數據完整性問(wèn)題。缺乏質(zhì)量文化的管理支持，質(zhì)量體系可能會(huì )崩潰。

       法規對數據完整性的要求包括：

       211.68：要求備份數據準確、完整，防止更改、意外刪除或丟失，要檢查計算機輸出準確性

       211.100和211.160：要求在執行同時(shí)記錄，實(shí)驗室控制科學(xué)合理

       211.180：要求保留原始記錄、真實(shí)副本或其他原始記錄的準確復制

       211.188、211.194和212.60(g)：要求完整信息(所有測試的完整記錄、所有測試的完整數據、所有數據的完整記錄)。

       211.22、211.192和211.194(a)：要求審查生產(chǎn)記錄和控制記錄，并審查實(shí)驗室記錄的準確性、完整性和符合既定標準)。

       211.182、211.186(a)、211.188(b)(11)和211.194(a)(8)：要求記錄檢查、驗證或審查

       212.110(b)：要求存儲數據防止原始數據變化或丟失

       考慮如何滿(mǎn)足這些監管要求時(shí)，企業(yè)可以注意以下問(wèn)題：

       控制措施是否到位，以確保數據完整？

       活動(dòng)執行時(shí)是否記錄在案？

       活動(dòng)是否歸因于特定個(gè)人？

       是否只有授權人員才能更改記錄？

       是否有數據變更記錄？

       是否對記錄的準確性、完整性以及符合既定標準進(jìn)行了審查？

       從創(chuàng )建數據到記錄保留期之后的處置，數據是否被安全保管？

       FDA在指南中明確指出：

       1）有關(guān)質(zhì)量問(wèn)題（如潛在的數據造假）的信息，無(wú)論獲取信息的目的、方式或來(lái)源如何，必須根據CGMP質(zhì)量體系對可疑的或更改偽造的記錄進(jìn)行全面調查，以確定事件對患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數據可靠性的影響；確定根本原因；并確保采取必要的糾正措施（見(jiàn)211.22(a)、211.125(c)、211.192、211.198、211.204和212.100），不可以在CGMP質(zhì)量體系外進(jìn)行非正式處理。

       2）FDA鼓勵企業(yè)通過(guò)調查確定問(wèn)題范圍和根本原因，對其潛在影響（包括對用于支持向FDA提交數據的影響）進(jìn)行科學(xué)合理的風(fēng)險評估，并實(shí)施管理戰略，證明企業(yè)已有效地解決了問(wèn)題，包括一個(gè)全球性的解決根本原因的糾正行動(dòng)計劃。這可能包括聘請一個(gè)第三方顧問(wèn)，并將負責數據完整性的人員從可能影響企業(yè)CGMP相關(guān)或藥物應用數據的職位上撤職；還可能包括改進(jìn)質(zhì)量監督、增強計算機系統、建立防止再次發(fā)生和解決數據完整性漏洞的機制（例如匿名報告系統、數據治理官員和準則）。