新聞事件
11月9日在SITC年會(huì )上匹斯堡大學(xué)的Kirkwood教授匯報了Checkmate Pharmaceutical的TLR9激動(dòng)劑CMP-001單方或與K藥組合在K藥耐藥惡黑患者的一個(gè)二期臨床結果。復方組應答率為25%、包括6例CR，28位應答患者的中值PFS估計超過(guò)16.9個(gè)月（尚未達到）。單方組24位患者有5例PR、但持久性較復方組更差。明天CMP-001與O藥組合作為三期惡黑手術(shù)前用藥的二期臨床也將在該年會(huì )上公布。這個(gè)試驗的初步結果已經(jīng)公開(kāi)，二藥組合產(chǎn)生71%顯著(zhù)病理應答（MPR），15位應答患者中13位是完全應答（pCR）。沒(méi)有患者因為使用該組合而延誤手術(shù)。
藥源解析
惡黑是個(gè)相對罕見(jiàn)的實(shí)體瘤，即使10年前還是個(gè)高度致死的惡行腫瘤。著(zhù)名歌手Bob Marley在80年代死于惡黑，據說(shuō)生前最后一句話(huà)是對他兒子Ziggy 說(shuō)的 “Money can't buy life”。但隨著(zhù)BRAF抑制劑、CTLA4、PD-1藥物的先后上市，現在晚期惡黑的5年生存率已經(jīng)超過(guò)50%，普通百姓已經(jīng)可以用錢(qián)買(mǎi)命。第一個(gè)參加Yervoy臨床試驗的一位普通大學(xué)生當時(shí)已經(jīng)無(wú)法行走，但使用Yervoy后結婚生子、還跑了幾個(gè)馬拉松。雖然這是了不起的技術(shù)進(jìn)步，但仍有患者對現有藥物沒(méi)有應答、或者產(chǎn)生耐藥問(wèn)題，所以即使在免疫原性很高的惡黑也仍然需要輔助療法擴大應答人群。
CTLA4、PD-1藥物顛覆了惡黑的治療，但這類(lèi)所謂檢查點(diǎn)抑制劑只能放大已有的免疫激活信號，對于所謂的冷腫瘤無(wú)能為力。如同開(kāi)車(chē)松開(kāi)閘可以加快速度，但是如果車(chē)本來(lái)就沒(méi)油了你把閘卸下來(lái)車(chē)也走不了。一個(gè)把腫瘤從冷變熱的策略是利用天然免疫系統對危險信號的檢測和反應。TLR是免疫細胞表面檢測外源性危險信號（PAMP）的一類(lèi)受體，主要檢測細菌、病毒等危險份子的侵入，然后啟動(dòng)清除程序。天然免疫系統還有一個(gè)檢測細胞損傷信號（DAMP）的胞內機制，即10年前發(fā)現的STING通路、主要負責檢查迷失的雙鏈DNA。STING激動(dòng)劑也已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。
CMP-001是個(gè)有30個(gè)堿基的天然DNA片段，用一個(gè)噬菌體蛋白包裹起來(lái)形成相對穩定的類(lèi)病毒顆粒（VLP）。TLR因為是人體所有組織檢測致病危險信號的體系，所以系統給藥**較大、已經(jīng)上市的幾個(gè)TLR激動(dòng)劑都是外敷給藥。天然免疫系統選擇性較差所以CMP-001只能通過(guò)瘤內給藥，現在進(jìn)入臨床的STING激動(dòng)劑、溶瘤病毒等其它激活天然免疫系統療法也同樣需要瘤內給藥。CMP-001的主要靶點(diǎn)是鏈接天然和獲得性免疫系統的樹(shù)狀細胞（DC）表面TLR，通過(guò)激活DC而釋放一些細胞因子如一型IFN而激活獲得性免疫系統清除腫瘤。
瘤內給藥不僅使用更復雜、也限制了適應癥。一個(gè)間接激活TLR或STING通路的策略是利用所謂的免疫原性細胞死亡（ICD）。程序性腫瘤細胞死亡因為相對有序所以釋放的免疫原性物質(zhì)較少，而且腫瘤細胞在漫長(cháng)的謀劃過(guò)程中已經(jīng)獲得了對抗死亡信號的能力、所以這類(lèi)比較文明的腫瘤殺傷作用有限。除了程序性死亡腫瘤細胞還有多種比較暴力的死亡方式，如大家熟知的壞死。如果你能利用腫瘤細胞內的特殊環(huán)境（如某些代謝酶的高表達）選擇性誘導腫瘤細胞壞死，雖然這幾個(gè)壞死的細胞對增長(cháng)不算事的腫瘤來(lái)說(shuō)不是太大損失、但釋放的DNA、蛋白質(zhì)卻可能選擇性在腫瘤微環(huán)境激活TLR、STING通路，給整個(gè)腫瘤組織帶來(lái)滅頂之災而全身**較低。另一類(lèi)Stockwell教授（CombinaroRx的創(chuàng )始人之一）最近發(fā)現的ICD是所謂的鐵壞死，某些藥物可以通過(guò)抑制還原性氨基酸胞內轉運或抑制過(guò)氧物清除而誘導細胞膜過(guò)度氧化，導致一種依賴(lài)鐵離子的死亡。據報道這類(lèi)ICD免疫原性更大。
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