淺談藥品研發(fā)各階段的原料藥工藝開(kāi)發(fā)

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作者：合成魔法師來(lái)源：藥渡

2019-11-07

藥物研發(fā)有很大的不確定性，是高風(fēng)險高回報并存的行業(yè)。企業(yè)為了降低藥物研發(fā)的風(fēng)險，一般盡可能投資具有明確成藥性的分子，且為能早日完成藥品上市，希望諸多研發(fā)工作能提前做好準備，為后期研發(fā)節省時(shí)間，降低不確定性。

藥物研發(fā)過(guò)程中，原料藥始終處于先頭部隊的位置，其進(jìn)展往往直接影響后續的制劑開(kāi)發(fā)、臨床前及臨床研究，以及最終的商業(yè)化，應受到足夠重視。

藥物研發(fā)有很大的不確定性，是高風(fēng)險高回報并存的行業(yè)。企業(yè)為了降低藥物研發(fā)的風(fēng)險，一般盡可能投資具有明確成藥性的分子，且為能早日完成藥品上市，希望諸多研發(fā)工作能提前做好準備，為后期研發(fā)節省時(shí)間，降低不確定性。同時(shí)為了減少投入，藥企總希望能減少研發(fā)投入，以降低成本。因此，基于產(chǎn)品各階段的特點(diǎn)，為了實(shí)現對各階段投入的精準把握，企業(yè)往往會(huì )制定出迥異的定制化研發(fā)策略。企業(yè)所制定的研發(fā)策略往往迥異。而研發(fā)投入的程度也會(huì )隨著(zhù)研發(fā)階段的進(jìn)展而變化。原料藥的工藝研發(fā)是一個(gè)不斷探索和完善的過(guò)程，將伴隨藥物研發(fā)對的整個(gè)生命周期。隨著(zhù)各研發(fā)階段策略及投入程度的變化，原料藥工藝研發(fā)的階段性把握也顯得越來(lái)越重要。

本文淺談藥品研發(fā)各階段的原料藥工藝開(kāi)發(fā)，借此拋磚引玉，望更多人探討和關(guān)注。

臨床前的原料藥工藝開(kāi)發(fā)

臨床前的原料藥工藝開(kāi)發(fā)，主要目的是快速的制備百克級的原料藥，以便快速的開(kāi)展毒理研究，收集安全數據，藥物代謝及生物活性數據。這一階段是首次取得相對較大量的產(chǎn)品，對于產(chǎn)品的質(zhì)量屬性要求是沒(méi)有明確的概念，通常選擇接受較寬松的質(zhì)量標準。同樣對于工藝的要求也是比較低的，比如1、2 類(lèi)溶劑的使用，重金屬殘留，柱層析純化等。

為大家提供一個(gè)產(chǎn)品質(zhì)量控制比較實(shí)用的研發(fā)技巧：在同樣純度要求的前提下，毒理批的產(chǎn)品要盡可能包含工藝和關(guān)鍵原料中的多個(gè)雜質(zhì)，可以通過(guò)摻雜質(zhì)的方式實(shí)現。

毒理批的另外一個(gè)重要但容易被忽略的工作就是收集信息，如產(chǎn)品屬性、產(chǎn)品質(zhì)量控制及工藝中的突出問(wèn)題，其實(shí)這可為下一階段的研究做準備。

臨床I期階段的原料藥工藝開(kāi)發(fā)

通過(guò)對毒理研究數據的分析，科研工作者對原料藥的理化性質(zhì)及其重要雜質(zhì)有了初步的了解，這時(shí)將會(huì )建立初步的原料藥質(zhì)量標準。臨床I期是原料藥首次在健康人群中使用，一般會(huì )招募20-100健康自愿者，用于確定用藥的安全劑量。這就意味著(zhù)，對于原料藥的純度和形態(tài)，如晶型及鹽型都會(huì )提出一定的要求；包括原料藥中的雜質(zhì)含量也需要有比較明確的控制和說(shuō)明。藥物研發(fā)人員會(huì )對工藝使用的溶劑、重金屬，及關(guān)鍵雜質(zhì)進(jìn)行分析和設置相應的控制標準。但臨床I期的原料藥標準也是比較寬松的，可以依據毒理數據和擬定用藥量進(jìn)行調節。通常情況下，毒理批覆蓋雜質(zhì)含量較高。

有了上述的認識，我們容易發(fā)現原料藥研發(fā)在這一階段下有幾個(gè)突出特點(diǎn)：

原料藥的用量一般會(huì )在公斤級別，會(huì )根據試驗人數和給藥量的不同而改變；
產(chǎn)品的制備需要在符合GMP要求的環(huán)境下完成；
需要考慮工藝進(jìn)一步優(yōu)化的可能性等。

這一階段原料藥研發(fā)的流程一般包括合成路線(xiàn)的選擇、質(zhì)量標準的建立、GMP起始物料的選擇及初步標準、實(shí)驗條件的優(yōu)化及優(yōu)化計劃、分析方法的開(kāi)發(fā)及確認、產(chǎn)品的結構表征及確認、生產(chǎn)計劃的制定和穩定性方案的起草等等。所以這一階段，工藝研發(fā)人員會(huì )和質(zhì)量控制部、質(zhì)量保證部及中試生產(chǎn)部門(mén)有比較多的交集。

工藝開(kāi)發(fā)在這一階段一般會(huì )優(yōu)先考慮以下幾點(diǎn)：

如何保證產(chǎn)品的質(zhì)量及產(chǎn)品交付；通常會(huì )通過(guò)對產(chǎn)品及最后中間體的研究找到關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)；
篩選出可持續優(yōu)化的路線(xiàn)。關(guān)于這一點(diǎn)，藥企通常采用兩種應對策略：1) 全面篩選可能的路線(xiàn)，找到合適的路線(xiàn)再進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化及中試生產(chǎn)；2) 沿用臨床前研究的路線(xiàn)，實(shí)現快速交付，同時(shí)做進(jìn)一步的路線(xiàn)篩選和評估；
重點(diǎn)優(yōu)化GMP步驟以確保工藝的穩定性及其環(huán)境友好性；
進(jìn)一步收集工藝參數及產(chǎn)品信息，為下一階段研發(fā)提供數據。

臨床II期階段的原料藥工藝開(kāi)發(fā)

在臨床II期研究階段，通常藥企會(huì )招募100~300名患者，研究藥效及藥物副作用。這一階段對原料藥的需求一般將增加到十至幾十公斤級。同時(shí)，隨著(zhù)對原料藥理化性質(zhì)理解的進(jìn)一步加深和對原料藥關(guān)鍵雜質(zhì)指標設置的進(jìn)一步合理化，勢必會(huì )對原料藥的工藝提出更高的要求。

這一階段的工藝開(kāi)發(fā)要求工藝化學(xué)家和各個(gè)部門(mén)溝通更加頻繁和緊密。他們在與分析部門(mén)溝通中，需要確定如下方案：

分析方法的研發(fā)方案，如精密度、準確性、通用性及驗證等問(wèn)題及解決方案；
進(jìn)行雜質(zhì)推測及鑒定；
建立產(chǎn)品指標和中間體指標；
制定研發(fā)計劃，如什么時(shí)候需要提供標準品及代表性樣品等等。

為了更科學(xué)而有效地實(shí)現生產(chǎn)，在與生產(chǎn)部門(mén)的溝通中，需要預測在運用研發(fā)工藝進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)的問(wèn)題，從而預先進(jìn)一步優(yōu)化工藝；同樣需要計劃和安排將要使用的生產(chǎn)設備。此外，和采購部門(mén)的溝通也是很重要的，主要集中在原料質(zhì)量及認證、貨期及包裝。

工藝優(yōu)化方面主要集中在：

交付原料藥；
盡可能早的確定產(chǎn)品的控制標準及其控制方案，如單雜含量 (可能包括穩定性研究中出現的雜質(zhì))、溶劑和重金屬殘留產(chǎn)品鹽型、晶型、顆粒度及堆密度、微生物、內毒素等；
提出關(guān)鍵中間體的初步控制指標；
盡可能早的確定GMP步驟的起始物料及其標準與控制方案；
需要能對關(guān)鍵步驟給出一定的工藝說(shuō)明，比如關(guān)鍵質(zhì)量參數、關(guān)鍵工藝參數及其風(fēng)險評估和控制；
對特定關(guān)鍵雜質(zhì)進(jìn)行追蹤和剔除研究；
開(kāi)始比較系統的考慮產(chǎn)品包裝問(wèn)題，如產(chǎn)品吸收性、包裝兼容性等。

另一點(diǎn)需要說(shuō)明的是，為了能更好的整合優(yōu)化的成果，藥企會(huì )盡可能早的鎖定合成路線(xiàn)。一般經(jīng)過(guò)臨床I期階段的路線(xiàn)篩選，工藝研發(fā)人員期望開(kāi)發(fā)出能夠持續改進(jìn)的路線(xiàn)。這樣一來(lái)，對現有路線(xiàn)的工藝開(kāi)發(fā)都是可以傳承的，也有利于通過(guò)多輪開(kāi)發(fā)最終得到比較合適大規模的生產(chǎn)工藝。通過(guò)臨床II期的研究后，藥物作用的概念得以證明，這意味著(zhù)該藥物在藥物開(kāi)發(fā)階段前進(jìn)了一大步。

臨床III期階段的原料藥工藝開(kāi)發(fā)

臨床III期前階段的原料藥工藝開(kāi)發(fā)準備

臨床II期結束后，藥企會(huì )和藥品監管機構一起研討II期研究暴露的問(wèn)題及如何開(kāi)展III期研究與注意事項。工藝化學(xué)家可以利用這一時(shí)間總結前期的研發(fā)結果和未解決的工藝問(wèn)題。可以制定原料藥的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)方案與方向，確保工藝的高效穩定性，且在進(jìn)入臨床III期時(shí)不會(huì )有大的改動(dòng)。

臨床III期階段的原料藥工藝開(kāi)發(fā)

藥物進(jìn)入臨床III期研究，意味著(zhù)里程碑式的進(jìn)步。在這一階段，藥企準備招募1000~3000名志愿者患者進(jìn)行藥物有效性驗證及長(cháng)期使用的副作用觀(guān)察，這樣通常需要幾十公斤至上百公斤的原料藥，也意味著(zhù)需要穩定、高效、綠色的合成工藝。所以臨床III期原料藥工藝開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)是對質(zhì)量的控制，強調質(zhì)量是源于工藝的設計，而不是產(chǎn)品的檢測。這時(shí)各個(gè)工藝指標和參數會(huì )更加清晰和明確，工藝的設計概念也不斷的在研發(fā)過(guò)程中得以體現。

這一階段的主要目的是交付質(zhì)量穩定的產(chǎn)品及證實(shí)工藝的可持續生產(chǎn)。在臨床II期研發(fā)的基礎上，進(jìn)一步研究產(chǎn)品質(zhì)量屬性及質(zhì)量控制，進(jìn)一步研究工藝參數及其關(guān)系。大家通常可以通過(guò)風(fēng)險評估的頭腦風(fēng)暴來(lái)確定這一階段的工藝開(kāi)發(fā)及優(yōu)化點(diǎn)，要求能對質(zhì)量控制點(diǎn)及指標的設置都能給出一定科學(xué)的說(shuō)明。

原料藥工藝的論證及驗證

為了確保上市產(chǎn)品的質(zhì)量及工藝的穩定性，從臨床III期階段開(kāi)始，工藝的設計及論證就變得越來(lái)越重要。工藝的設計是以對工藝的理解為基礎的，這就需要對工藝進(jìn)行全面的映射（mapping）與風(fēng)險評估。對工藝的映射又可以分為對工藝參數與設置的映射，和對雜質(zhì)的映射，如在工藝參數的映射中會(huì )評估各個(gè)參數對產(chǎn)品屬性的影響；在雜質(zhì)繪制中會(huì )收集以下信息，雜質(zhì)來(lái)源(工藝雜質(zhì)或是原料引入雜質(zhì))、雜質(zhì)的剔除、雜質(zhì)控制指標的設置依據等。

對整體工藝有了一定的理解后，需要匯總各個(gè)工藝參數的相關(guān)性及識別關(guān)鍵雜質(zhì)和制定控制方案。通過(guò)風(fēng)險評估，識別出潛在關(guān)鍵參數，從而進(jìn)行更進(jìn)一步的實(shí)驗論證。大家通常會(huì )借助正交試驗(Design of experiments，DOE) 來(lái)減少論證試驗的數量，同時(shí)保證結果的科學(xué)性。通常這一論證不會(huì )僅進(jìn)行一輪正交試驗就結束，可能會(huì )在上一輪的設計上進(jìn)行第二輪的試驗。

在論證了關(guān)鍵工藝參數和關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)系，以及關(guān)鍵參數自身之間的關(guān)系后，通常會(huì )對上述試驗進(jìn)行總結及風(fēng)險評估，從而指明工藝的設計空間(design space)，及提出工藝控制的策略 (control strategy)，并且需要將這些數據整理成工藝證明報告 (process justification report)。

當工藝的論證結束后，需要對工藝進(jìn)行驗證 (process validation batch)，而且驗證批的規模需要和將來(lái)上市時(shí)的生產(chǎn)規模相同，同樣生產(chǎn)地點(diǎn)設備需要相同。這時(shí)使用的任何設備都是進(jìn)行過(guò)科學(xué)驗證的。一般為了降低三個(gè)連續批次驗證失敗的風(fēng)險，很多企業(yè)會(huì )選擇先做一個(gè)批次，通常稱(chēng)為演示批(demo batch) 或者工藝批次 (engineering batch)。在此批成功后才會(huì )開(kāi)始驗證批。

藥品上市申請及上市

為了藥品的上市申請，藥企必須開(kāi)展申報批的研究 (registration batch)。這不同于驗證批，但也是三批，不過(guò)具體是先開(kāi)展驗證批的研究還是申報批，可視具體情況而定。

由于原料藥的工藝可能會(huì )因專(zhuān)利問(wèn)題、環(huán)保因素、抑或成本問(wèn)題、安全問(wèn)題等而需要不斷優(yōu)化和改進(jìn)，因此，當藥品上市后并不意味著(zhù)原料藥的工藝開(kāi)發(fā)工作結束了，而是進(jìn)入了一個(gè)新的研發(fā)周期。

所以總體來(lái)看，藥物原料藥開(kāi)發(fā)有兩個(gè)突出的特點(diǎn)：