成立不足八個(gè)年頭的康方生物，近日好事連連。9月與中國生物在上海成立合資公司，2019年10月榮獲"2019中國醫藥創(chuàng )新企業(yè)100強"、"新中國成立70周年醫藥產(chǎn)業(yè)驕子企業(yè)"兩項殊榮，11月又獲得D倫1.5億美元的融資。康方究竟有什么樣的實(shí)力贏(yíng)得社會(huì )和資本的垂青呢？

       康方生物成立于2012年，目前擁有多個(gè)全球及國內首 創(chuàng )的抗體新藥項目。14個(gè)藥物處于藥物開(kāi)發(fā)階段，涉及血栓、腫瘤、炎癥和衰弱綜合癥等方向。18個(gè)藥進(jìn)入臨床及CMC階段，10個(gè)產(chǎn)品已進(jìn)入臨床研究階段，涵蓋腫瘤免疫治療、自身免疫性疾病、和心血管疾病3大領(lǐng)域（圖1）。4個(gè)針對惡性腫瘤和重大免疫性疾病的單抗藥物入選國家衛健委及科技部十三五"重大新藥創(chuàng )制"科技重大專(zhuān)項課題。AK104雙特異抗體是全球首 個(gè)進(jìn)入臨床試驗的PD-1/CTLA-4雙特異抗體。一系列以PD-1抗體為基礎，利用其獨特的Tetrabody雙抗平臺構建的新型腫瘤免疫治療抗體也將相繼進(jìn)入臨床研究階段。2015年，康方將腫瘤免疫治療抗體AK107授權給全球前五強的制藥巨頭-美國默沙東，是中國 第 一個(gè)創(chuàng )新型生物科技公司將完全自主研發(fā)的腫瘤免疫單抗新藥授權給全 球領(lǐng) 先的制藥巨頭，具有里程碑意義。不得不佩服大佬默沙東的眼光毒辣，早早識得金子。

       圖1 康方生物臨床及CMC階段研發(fā)管線(xiàn)[1]

       資本大事記

       ♦ 2015年7月A輪融資，深圳創(chuàng )新投資集團、中山迅翔資本、上海建信資本、深圳前海信諾共同出資1.3億元。

       ♦ 2018年8月B輪融資，由高特佳投資集團領(lǐng)投，康方生物A 輪領(lǐng)投機構深圳創(chuàng )新投資集團、原股東前海母基金以及前海勤智資本共同參與投資3億元人民幣，華興資本擔任獨家財務(wù)顧問(wèn)。

       ♦ 2018年10月30日C輪融資，由匯橋資本領(lǐng)投，原投資人深圳創(chuàng )新投資集團、前海勤智資本、建信資本海外基金共同參與投資,金額未公開(kāi)。

       ♦ 2019年11月2日D輪融資,由正心谷創(chuàng )新資本和中國生物制藥領(lǐng)投，深圳創(chuàng )新投資集團、清池資本(LAKE BLEU Healthcre Fund)、國新國信東吳海外基金、AIHC、Orbimed (奧博資本)、嘉華集團、建信資本、杏澤資本、勤智資本和交銀國際等著(zhù)名投資機構共同參與投資近1.5億美元。

       公司合作大事記

       ♦ 2015年11月與默沙東就一項腫瘤免疫療法的單克隆抗體藥物AK107的研究、開(kāi)發(fā)和推廣達成合作。AK-107是由康方生物在中國發(fā)現、用于腫瘤免疫治療的免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體。根據合作協(xié)議，默沙東將獲得AK-107的全球獨家開(kāi)發(fā)和推廣權，康方生物將從默沙東獲得一筆前期付款，以及總價(jià)為2億美元、涵蓋開(kāi)發(fā)和推廣的階段式付款。

       ♦ 2016年12月15日，康方生物與東瑞制藥、GE醫療分別簽約，同時(shí)宣布與GE醫療聯(lián)合成立"南方抗體藥物工藝開(kāi)發(fā)聯(lián)合實(shí)驗室"。康方生物與中國香港上市公司東瑞制藥簽署了共同創(chuàng )辦合資公司的協(xié)議。

       ♦ 2017年12月12日，中國生物技術(shù)股份有限公司（中國生物）與中山康方生物醫藥有限公司（康方生物）在北京簽署了戰略合作協(xié)議。協(xié)議約定，雙方將共同成立合資公司，全方位合作開(kāi)發(fā)多個(gè)抗體創(chuàng )新藥物，并共建具有國際一流水準的產(chǎn)業(yè)基地。

       ♦ 2019年9月3日上午，正大天晴康方（上海）生物醫藥科技有限公司注冊落戶(hù)羅店鎮簽約儀式隆重舉行。正大天晴康方（上海）生物醫藥科技有限公司是由正大天晴藥業(yè)集團、康方生物共同投資成立的合資公司，注冊資金68945萬(wàn)元人民幣。該公司致力于開(kāi)發(fā)具有差異化的腫瘤免疫治療PD-1抗體藥物-AK105項目，從事生物醫藥（除生物試劑）產(chǎn)品及專(zhuān)業(yè)科技領(lǐng)域內的新藥研發(fā)、成果產(chǎn)業(yè)化、技術(shù)轉讓、技術(shù)咨詢(xún)等業(yè)務(wù)。

       重點(diǎn)產(chǎn)品介紹

       ♦ AK107

       2015年AK107轉讓給默沙東時(shí)候可是風(fēng)光了一把，但是也很神秘相關(guān)靶點(diǎn)一直處于保密階段。偶然機會(huì )發(fā)現康方官網(wǎng)上報道了默沙東MK-1308即AK107。

       圖2 MK-1308即AK107

       2019年6月，ASCO公布了在I期臨床試驗中帕博利珠單抗聯(lián)合MK-1308一線(xiàn)治療晚期非小細胞肺癌的安全性和療效良好。研究確定了II期臨床試驗推薦劑量為MK-1308 25mg，每6周靜脈滴注一次，帕博利珠單抗劑量為200mg，每3周靜脈滴注一次。II期臨床試驗推薦量的客觀(guān)緩解率為33%，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為67%，6個(gè)月總生存率為89%。

       圖3 MK-1308 治療NSCLC臨床結果（2019年ASCO）

       ♦ ?AK104

       AK104是康方生物自主研發(fā)、擁有完全自主知識產(chǎn)權及全球開(kāi)發(fā)權的國際首 創(chuàng )抗PD-1/CTLA-4雙特異抗體新藥，采用康方獨有的Tetrabody雙特異抗體技術(shù)，通過(guò)對IgG-ScFv的雙特異抗體結構的優(yōu)化，既保證了雙特異抗體的高親和力，又提高了分子成分均一性、穩定性及規模化生產(chǎn)的產(chǎn)率。AK104是康方自成立以來(lái)第6個(gè)申報臨床的新藥，也是公司首 個(gè)進(jìn)入臨床試驗的品種。作為2017年國家衛建委及科技部十三五 "重大新藥創(chuàng )制"科技重大專(zhuān)項支持項目，在2018年1月，AK104項目被中國醫藥生物技術(shù)協(xié)會(huì )和《中國醫藥生物技術(shù)》雜志共同評為"2017年中國醫藥生物技術(shù)十大進(jìn)展"之一。

       在國際上，2017年9月18日國際多中心臨床試驗在澳洲啟動(dòng)，2019年4月2日，獲得美國食品及藥物管理局（FDA）的批準。

       在中國，2017年8月21日CDE開(kāi)始承辦IND，2018年6月8日獲得臨床批件。2018年11月26日，北京腫瘤醫院醫學(xué)倫理委員會(huì )通過(guò)院長(cháng)季加孚開(kāi)展的PD1/CTLA4雙抗AK104治療晚期實(shí)體瘤及聯(lián)合化療(mXELOX)一線(xiàn)治療晚期或轉移性G/GEJ腺癌的多中心、開(kāi)放性、Ib/II期研究，2019年3月1日官宣入組第一例受試者。

       圖4 AK104 CDE登記臨床研究

       2019年10月首 次發(fā)布抗PD-1/CTLA-4雙特異抗體新藥AK104臨床研究情況，CSCO報道結果如下：

       圖5-圖8 AK104治療胃癌臨床結果（2019年CSCO）

       ♦ AK105

       AK105是由康方生物自主研發(fā)的重組人源化抗 PD-1 單克隆抗體。AK105已在臨床上展示了其差異化的特點(diǎn)，例如較高的PD-1 受體占有率及更大程度減弱的 ADCC (抗體依賴(lài)的細胞介導的細胞毒作用) 和ADCP (抗體依賴(lài)的細胞介導的吞噬作用) 效應，從而維持了更好的抗腫瘤細胞活性。與已上市同靶點(diǎn)藥物相比有更慢的抗原結合解離速率，表現出差異化的優(yōu)勢。

       2017年12月20日，官宣AK105在澳洲開(kāi)展的治療晚期腫瘤患的國際多中心I期臨床試驗已開(kāi)始入組病人。2018年3月23日通過(guò)了美國FDA的新藥研究申請（IND）審評，獲準在美國開(kāi)展臨床研究。

       2017年8月21日CDE承辦IND，2018年5月17日獲批臨床批件。2018年5月30日，北京腫瘤醫院醫學(xué)倫理委員會(huì )通過(guò)書(shū)記朱軍開(kāi)展的AK105治療復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的多中心、開(kāi)放、單臂、I/II期臨床研究，2018年7月18日官宣入組第一例受試者。

       2019年6月17日，中山康方生物醫藥有限公司（ "康方生物 "）宣布，康方生物與中國生物制藥有限公司（"中國生物制藥"）旗下的正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司（ "正大天晴"）簽訂合營(yíng)合同，成立合營(yíng)公司，共同開(kāi)發(fā)康方生物的PD-1抗體 AK105 項目（"AK105 項目"）并全力推動(dòng)該藥物的注冊上市及商業(yè)化。

       目前AK105項目正在中國開(kāi)展包括治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（II期注冊性臨床研究）、 轉移性鼻咽癌（II期注冊性臨床研究）、聯(lián)合化療一線(xiàn)治療非鱗非小細胞肺癌（III期臨床研究）、 聯(lián)合化療治療鱗狀非小細胞肺癌（III期臨床研究）、聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療不可切除肝癌（II期臨床研究）等適應癥的若干項臨床試驗，未來(lái)會(huì )拓展開(kāi)發(fā)更多的適應癥。

       圖9 AK105 CDE登記臨床研究

       2019年ASCO會(huì )上報道在I期招募的34例受試者結果。在可評價(jià)的25例受試者中，ORR=24%，在5名效果可評價(jià)的三線(xiàn)治療經(jīng)典霍奇金淋巴瘤受試者中ORR為（3名CR，2名PR），對肝癌、胃腺癌、膽管癌和胰 腺癌也表現出療效。

       參考資料：

       [1] 康方生物官網(wǎng)

       [2] CSCO官網(wǎng)

       [3] ASCO官網(wǎng)