10月29日，勃林格殷格翰在美國波士頓舉行的國際分子靶標與癌癥治療學(xué)會(huì )議上(EORTC-NCI-AACR)公布了包括BI 1701963新型口服泛KRAS抑制劑的極具前景的臨床前研究數據。基于這些研究結果，這款化合物已推向I期臨床試驗，單獨以及與曲美替尼聯(lián)用治療存在KRAS突變的不同類(lèi)型的晚期實(shí)體瘤患者。
在人類(lèi)所有轉移性癌癥中，有七分之一存在KRAS基因突變，使其成為最常見(jiàn)的致癌突變基因：在胰 腺癌中的突變率超過(guò)90%，大腸癌的突變率超過(guò)40%，肺腺癌的突變率超過(guò)30% 。近40年來(lái)，始終沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對KRAS基因的抑制劑問(wèn)世，直到最近才有靶向KRAS-G12C突變的化合物進(jìn)入臨床研究。然而，除了G12C外，還有許多KRAS基因突變會(huì )促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)，此前“無(wú)法成藥”，其中包括KRAS-G12D和KRAS-G12V，它們占所有KRAS驅動(dòng)型癌癥的一半。
勃林格殷格翰全球癌癥研究負責人Norbert Kraut博士說(shuō)：“我們的泛KRAS抑制劑旨在靶向多種致癌性KRAS變體，包括主要的G12和G13癌蛋白。通過(guò)有效地靶向那些此前不易針對的常見(jiàn)KRAS突變等位基因，我們能夠為胃腸道與肺癌患者開(kāi)發(fā)急需的全新治療方案。目前，這些患者的治療選擇非常有限。”
勃林格殷格翰高級副總裁，全球發(fā)現研究負責人Clive R. Wood博士說(shuō)：“除了BI 1701963外，我們還有一個(gè)全面的KRAS研發(fā)計劃，旨在為所有KRAS基因突變型癌癥患者開(kāi)發(fā)治療方法。這項計劃是我們癌癥治療戰略的一部分，我們希望實(shí)現癌細胞導向療法與免疫細胞導向療法的最佳組合。”
BI 1701963通過(guò)與SOS1結合來(lái)抑制KRAS。通過(guò)將RAS綁定的GDP交換為GTP，SOS1能夠幫助激活KRAS。對SOS1的選擇性抑制是一種治療概念，無(wú)論KRAS突變類(lèi)型如何，均可實(shí)現KRAS阻斷。臨床前研究數據表明，泛KRAS抑制劑可以抑制多種G12和G13 KRAS基因突變型腫瘤的生長(cháng)（最常受影響的蛋白質(zhì)殘基）。此外，這款化合物對存在KRAS基因突變的癌細胞系具有選擇性。
在非臨床研究中，BI 1701963與MEK抑制劑組合療法顯示出對KRAS信號傳導的強大影響。基于雙重通路阻斷作用以及互補的作用機制，該組合增強了抗腫瘤活性，使KRAS基因突變型癌癥得以控制。在Lupin的授權許可下，勃林格殷格翰將進(jìn)一步針對BI 1701963與MEK抑制劑LNP3794組合療法進(jìn)行開(kāi)發(fā)。
令人更為欣喜的是，中國將參與BI 1701963的全球早期同步開(kāi)發(fā)。勃林格殷格翰已啟動(dòng)China Key項目，將中國全面納入各治療領(lǐng)域的全球早期臨床開(kāi)發(fā)項目 （I期試驗和II期試驗）。今年4月勃林格殷格翰中國與上海東方醫院簽署戰略合作框架協(xié)議，雙方將以“始達-東方抗腫瘤新藥I期臨床試驗中心”為平臺，致力于開(kāi)展國際抗腫瘤新藥的早期開(kāi)發(fā)。東方醫院即將啟動(dòng)BI 1701963的I期首次中國人體臨床試驗，這意味著(zhù)中國將真正意義上參與BI 1701963的全球早期同步開(kāi)發(fā)，探索適合中國癌癥患者的劑量和適應癥，加速其未來(lái)在國內上市的步伐。
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