對(duì)于新藥開發(fā)來(lái)說(shuō)，一個(gè)高效的篩選模型不但可以提高藥物開發(fā)效率，還可以提升藥物開發(fā)的準(zhǔn)確性以及更大限度地提升所開發(fā)藥物的療效。斑馬魚作為一種模式生物，其具有地特點(diǎn)包括：a）體形微小，長(zhǎng)僅3～4 cm，不占用空間，與大鼠或小鼠相比飼養(yǎng)更為方便；b）繁殖周期短，交配無(wú)季節(jié)限制，產(chǎn)卵數(shù)多，胚胎發(fā)育速度快，受精后僅在24小時(shí)內(nèi)即可完成身體內(nèi)部器官的構(gòu)建，且胚胎透明易于觀察；c）和人類基因有著87%的高度同源性，適合用于人類疾病模型的構(gòu)建與新藥篩選等研究領(lǐng)域。正是由于這些特點(diǎn)，斑馬魚近年來(lái)被當(dāng)作一種"理想現(xiàn)代藥學(xué)研究模式生物"被越來(lái)越多的用于新藥開發(fā)。
圖一 斑馬魚
一． 以斑馬魚為模型的新藥篩選情況
近期以斑馬魚為模型的小分子藥物篩選如圖二和圖三，從圖中可以發(fā)現(xiàn)，斑馬魚適合于心臟病、腫瘤、脂肪肝、糖尿病、骨質(zhì)疏松等多種人類疾病的藥物篩選，應(yīng)用非常廣泛。
圖二 近期以斑馬魚為模型的小分子藥物篩選匯總（一）
圖三 近期以斑馬魚為模型的小分子藥物篩選匯總（二）
二． 藥物傳統(tǒng)篩選方法的不足
現(xiàn)有的傳統(tǒng)體外篩選，包括細(xì)菌、酵母以及哺乳動(dòng)物細(xì)胞等方式，這些篩選方法均存在一定缺陷，包括a）一些特定類型細(xì)胞和大多數(shù)器官在體外無(wú)法培養(yǎng)、重建；b）體外培養(yǎng)的細(xì)胞難以模擬體內(nèi)細(xì)胞外的微環(huán)境；c）體外培養(yǎng)難以模擬疾病的發(fā)展過(guò)程。
為了解決這些體外篩選的缺陷，有研究人員使用果蠅、線蟲等無(wú)脊椎模式生物作為模型生物來(lái)進(jìn)行藥物篩選。但不足的是，無(wú)脊椎動(dòng)物與人相比往往沒有復(fù)雜的器官和系統(tǒng)，因此只能篩選一些特定疾病的藥物分子。
三． 斑馬魚的藥物篩選模式及優(yōu)勢(shì)
圖四展示了常用的斑馬魚小分子篩選流程：首先通過(guò)交配獲得大量轉(zhuǎn)基因或突變體品系胚胎；待發(fā)育到特定階段后進(jìn)行小分子藥物孵育，并在此期間分析對(duì)胚胎的各種生物學(xué)性狀進(jìn)行分析，例如使用高通量技術(shù)檢測(cè)胚胎的基因表達(dá)水平；確定小分子有效后再通過(guò)哺乳動(dòng)物模型及臨床試驗(yàn)進(jìn)一步檢驗(yàn)，追鐘獲得上市藥物。
圖四 斑馬魚小分子篩選流程圖
這樣一種篩選理念不同于傳統(tǒng)的體外篩選，斑馬魚其實(shí)是提供了一個(gè)完整的用于藥物發(fā)現(xiàn)的活體脊椎動(dòng)物系統(tǒng)，加之斑馬魚具有很強(qiáng)的繁殖能力、飼養(yǎng)方便且成本低。使用這樣一種篩選模型，可以將體內(nèi)模型的生物學(xué)復(fù)雜性與高通量篩選技術(shù)有效結(jié)合在一起。于此同時(shí)，因?yàn)樗幬镌诎唏R魚體內(nèi)發(fā)揮作用，其在評(píng)估藥效的同時(shí)還可以兼顧毒理學(xué)評(píng)價(jià)，一舉多得。最值得一提的是，轉(zhuǎn)基因斑馬魚可以通過(guò)熒光蛋白標(biāo)記特定的組織器官，從而僅通過(guò)熒光檢測(cè)就可以對(duì)藥物效果進(jìn)行初步判斷，為藥物篩選帶來(lái)了很大的便利！
小結(jié)
目前，斑馬魚被越來(lái)越多的用于新藥開發(fā)，所涉及的疾病領(lǐng)域包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如阿爾茲海默癥、帕金森?。⑿难芗膊?、腫瘤等各種人類重要疾病。而且除了在新藥篩選中發(fā)揮作用，斑馬魚在藥物代謝等研究中也發(fā)揮著重要作用。相信隨著研究的進(jìn)一步深入，斑馬魚在新藥開發(fā)中的作用還會(huì)進(jìn)一步加強(qiáng)，為新藥開發(fā)做出更大的貢獻(xiàn)。
參考文獻(xiàn)：
1. Zebrafish earn their drug discovery stripes, 2019: https://www.nature.com/articles/d41573-019-00165-x;
2. Research Advances in the Application of Zebrafish in Study of Gastrointestinal Carcinomas，2018；
3. 斑馬魚在消化道腫瘤中的應(yīng)用研究進(jìn)展，2019；
4. Application of Zebrafish in Ｒesearch of Tumor Diseases，2018；
5. 以斑馬魚為疾病模型的小分子藥物篩選研究進(jìn)展，2019.
作者簡(jiǎn)介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長(zhǎng)期從事新藥研發(fā)，長(zhǎng)期關(guān)注剖析國(guó)內(nèi)外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(zhǎng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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