渤健公司（納斯達克代碼：BIIB）與衛材于2019年10月22日共同宣布，在與美國食品藥品監督管理局（FDA）進(jìn)行商討后，渤健計劃提交aducanumab上市許可申請，這是一款治療早期阿爾茨海默病（AD）的在研新藥。
III期EMERGE試驗達到了主要終點(diǎn)，患者的臨床衰退得到顯著(zhù)減緩。渤健認為，在III期ENGAGE試驗中接受了高劑量aducanumab治療的亞組患者結果支持了EMERGE試驗的發(fā)現。使用aducanumab的患者在認知與功能（如記憶力、方向感和語(yǔ)言）方面獲得了顯著(zhù)改善。此外，患者的日常生活也得到改善，包括進(jìn)行個(gè)人理財、家務(wù)活動(dòng)（如打掃衛生、購物和洗衣服）和獨自出門(mén)旅行。一旦獲批，aducanumab將成為能夠減緩阿爾茨海默病患者臨床衰退的首個(gè)療法，并將成為證明清除β-淀粉樣蛋白可以帶來(lái)更佳臨床結果的首個(gè)療法。
提交上市許可申請的決定基于渤健在與FDA的商討下進(jìn)行的一項新分析，該分析針對III期臨床試驗更大規模的數據集進(jìn)行的，相關(guān)III期臨床試驗在經(jīng)過(guò)無(wú)效性分析后于2019年3月終止。全新的分析擁有規模更大的數據集，包括先前無(wú)效性分析后獲得的數據，新分析結果表明預先設定的主要終點(diǎn)臨床癡呆癥評分總和（CDR-SB）顯示aducanumab具有藥理學(xué)與臨床活性，能夠減少腦淀粉樣蛋白與減緩臨床衰退，效果與劑量相關(guān)。在兩項試驗中，aducanumab的安全性與耐受性均與先前針對aducanumab的研究保持一致。
渤健全球首席執行官馮納璽（Michel Vounatsos）先生說(shuō)：“在全球范圍內，阿爾茨海默病給數千萬(wàn)人帶來(lái)了毀滅性的影響。在人類(lèi)與阿爾茨海默病斗爭的道路上，今天宣布的消息令人振奮。這是一項突破性的研究結果，證明渤健堅定不移地致力于遵循科學(xué)方法，為患者做正確的事。我們希望能夠帶來(lái)首個(gè)減緩阿爾茨海默病患者臨床衰退的療法。我們也期待這些數據為針對β-淀粉樣蛋白的類(lèi)似方法帶來(lái)潛在影響。”
根據與FDA的討論，公司計劃于2020年初提交生物制劑上市許可申請（BLA），并將繼續與歐洲及日本等國際市場(chǎng)的監管機構進(jìn)行對話(huà)。BLA提交的內容將包括來(lái)自1/1b期臨床試驗的數據以及來(lái)自III期臨床試驗的完整數據。
公司計劃為先前參與III期研究、1b 期PRIME長(cháng)期擴展研究以及EVOLVE安全性研究的合格患者提供使用aducanumab的機會(huì )。渤健將立即著(zhù)手與監管機構及主要研究者共同實(shí)現這一目標。
試驗結果
EMERGE（1638例患者）與ENGAGE（1647例患者）為兩項III期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗，旨在評估兩種不同劑量aducanumab的療效與安全性。根據此前基于早期、小規模數據集的預先設定無(wú)效性分析結果，這兩項研究于2019年3月21日終止。無(wú)效性分析采用截至2018年12月26日的可用數據，它們來(lái)自1748名有機會(huì )完成18個(gè)月研究期的患者。無(wú)效性分析的結果顯示，兩項試驗可能無(wú)法在完成時(shí)達到其主要終點(diǎn)。無(wú)效性分析常在大型臨床研究中使用。它根據許多預先設定的假設與標準，使用統計模型來(lái)預測試驗的結果。
在EMERGE和ENGAGE試驗終止后，研究人員獲得了更多新數據，這使數據集的規模變得更大，包括3285名患者（其中2066名患者有機會(huì )完成18個(gè)月的治療期）。基于這個(gè)規模更大的數據集，研究人員開(kāi)展了更廣泛的全新分析，相關(guān)結果與此前無(wú)效性分析所預測的結果有所不同。具體而言，基于規模更大的數據集的全新分析結果顯示，EMERGE在預先設定的主要終點(diǎn)上具有統計學(xué)意義（P = 0.01）。渤健認為，盡管ENGAGE試驗并未達到其主要終點(diǎn)，但其中一類(lèi)亞組患者的相關(guān)數據為EMERGE試驗的結果提供了支持。針對這些不同的結果及其影響，渤健已向外部顧問(wèn)與FDA進(jìn)行了咨詢(xún)。
William B.和Sheila Konar**病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)科學(xué)教授、羅切斯特大學(xué)阿爾茨海默病護理、研究與教育項目（AD-CARE）主任、試驗首席研究員Anton Porsteinsson博士說(shuō)：“這項III期臨床試驗的大規模數據集首次證明，清除聚集的beta-淀粉樣蛋白可以減緩阿爾茨海默病患者的臨床衰退，這為醫學(xué)界、患者及其家人帶來(lái)了新的希望。阿爾茨海默病患者一直在等待這一刻的到來(lái)，他們有巨大的迫切醫療需求。我要贊揚渤健、FDA、醫學(xué)界以及患者和他們的研究伙伴，是他們的不懈努力換來(lái)了今天的結果。”
基于這項全新的分析，EMERGE試驗達到其預先設定的主要終點(diǎn)，接受高劑量aducanumab治療的患者在78周時(shí)的CDR-SB評分（臨床衰退）較基線(xiàn)水平顯著(zhù)降低（23% vs安慰劑，P = 0.01）。在EMERGE試驗中，基于預先設定的次要終點(diǎn)指標，高劑量aducanumab組患者的臨床衰退同樣持續減緩。這些次要終點(diǎn)包括簡(jiǎn)易心智功能評估（MMSE；15% vs安慰劑，P = 0.06），阿爾茨海默病評估量表-13項版本的認知子量表（ADAS-Cog 13；27% vs安慰劑，P = 0.01），以及阿爾茨海默病協(xié)作研究-日常生活輕度認知障礙患者能力量表（ADCS-ADL-MCI；40% vs安慰劑，P = 0.001）。在EMERGE試驗中，淀粉樣蛋白斑沉積的影像檢驗結果顯示，與安慰劑相比，低劑量與高劑量aducanumab在26周和78周時(shí)均能減輕淀粉樣斑塊負擔（P <0.001）。作為補充性生物標志物數據，腦脊液中的tau蛋白水平為這些臨床發(fā)現提供了支持。渤健認為，在ENGAGE試驗中，那些充分暴露于高劑量aducanumab的患者的相關(guān)數據同樣支持EMERGE試驗的發(fā)現。
在這兩項試驗中，最常報告的不良事件為淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常水腫（ARIA-E）以及頭痛。大多數發(fā)生ARIA-E的患者在A(yíng)RIA-E發(fā)生期間并未出現癥狀，ARIA-E通常于4至16周內消失，通常也沒(méi)有長(cháng)期的臨床后遺癥。渤健計劃于2019年12月舉辦的阿爾茨海默病臨床試驗（CTAD）會(huì )議上公布EMERGE和ENGAGE更大數據集的全新分析詳細結果。
在與FDA共同審查相關(guān)數據后，渤健認為，基于較大數據集的全新分析結果與無(wú)效性分析預測的結果之間存在差異，這主要歸因于患者對高劑量aducanumab的暴露程度更高。在針對更大數據集的全新分析中，多種因素導致患者對aducanumab的暴露程度更高，包括更多患者的數據、暴露于高劑量的平均時(shí)間更長(cháng)、方案修改的時(shí)機使得更大比例的患者可以接受高劑量治療、以及無(wú)效性分析的時(shí)機與預先設定的標準。
關(guān)于A(yíng)ducanumab
Aducanumab（BIIB037）是一款研究性人類(lèi)單克隆抗體，被用于早期阿爾茨海默病的治療研究。渤健已與Neurimmune簽署合作開(kāi)發(fā)與許可協(xié)議，獲得了aducanumab的授權。自2017年10月來(lái)，渤健與衛材在全球范圍內合作開(kāi)展aducanumab的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。
EMERGE和ENGAGE為兩項III期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗，旨在評估aducanumab的療效和安全性。這兩項研究的主要目的是評估每月使用aducanumab與安慰劑相比在減少患者認知與功能障礙方面的療效，衡量指標為CDR-SB評分的變化。次要目標是評估每月使用aducanumab與安慰劑相比在降低患者臨床衰退方面的療效，衡量指標為MMSE、ADAS-Cog 13和ADCS-ADL-MCI。
關(guān)于渤健
在渤健，我們的使命清晰明確：我們是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的先鋒。渤健為全球罹患嚴重神經(jīng)和神經(jīng)退行性疾病的患者探尋、研發(fā)和提供創(chuàng )新療法。渤健是Charles Weissmann，Heinz Schaller，Kenneth Murray與諾貝爾獎獲得者Walter Gilbert和Phillip Sharp攜手在1978年成立的全球首批生物技術(shù)公司之一。今天渤健擁有治療多發(fā)性硬化的領(lǐng)先藥物組合; 推出第一個(gè)批準用于脊髓性肌萎縮癥的治療藥物；提供先進(jìn)生物制劑的生物仿制藥。渤健專(zhuān)注于推進(jìn)多發(fā)性硬化、神經(jīng)免疫學(xué)、阿爾茨海默病和癡呆、運動(dòng)障礙、神經(jīng)肌肉疾病、神經(jīng)科急癥、神經(jīng)認知障礙、疼痛、眼科領(lǐng)域的科學(xué)研究項目。
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