23日，百健與合作伙伴衛材宣布其粉狀蛋白抗體aducanumab的高劑量組（10毫克）在一個(gè)叫做Emerge的阿爾茨海默病三期臨床試驗中顯著(zhù)改善一個(gè)叫做CDR-SB的評分指標，達到試驗一級終點(diǎn)。這個(gè)劑量也顯著(zhù)改善一個(gè)叫做Adas-Cog分值的二級終點(diǎn)，但錯過(guò)另外兩個(gè)二級終點(diǎn)。低劑量組錯過(guò)所有試驗終點(diǎn)，另外一個(gè)一模一樣叫做Engage的三期臨床中高低劑量也錯過(guò)所有試驗終點(diǎn)。雖然只有一個(gè)劑量在一個(gè)試驗中成功，但這是粉狀蛋白抗體首次在A(yíng)D患者顯示療效。百健稱(chēng)已與FDA開(kāi)過(guò)兩次C型會(huì )議，FDA同意百健提交這個(gè)產(chǎn)品的BLA申請。受此消息影響百健今天暴漲26%。
【藥源解析】：這兩個(gè)試驗是今年制藥界最受關(guān)注的兩個(gè)三期臨床。2015年adu在一個(gè)一期臨床顯示一定療效，令百健幾個(gè)月內市值增長(cháng)370億美元。但這個(gè)一期臨床試驗中高劑量組觀(guān)測到較為嚴重的ARIA-E（一種腦水腫）副作用，所以在今天這兩個(gè)三期臨床中高劑量組曾一度停止。今年三月預先設定的中期分析顯示adu在Engage和Emerge中成功可能很小，百健終止了這兩個(gè)試驗和adu的一個(gè)二期臨床Evolve以及另一個(gè)長(cháng)期試驗Prime。當天百健股票跳水29%，170億美元市值蒸發(fā)。
那個(gè)中期分析數據截至于去年12月，所以去年12月到今年3月終止試驗之間患者數據并未包括在中期分析中，而這批數據顯著(zhù)改變了分析結果。一個(gè)原因是這兩個(gè)試驗中間做過(guò)兩次改動(dòng)，一次是2016年7月允許高劑量組重新使用10毫克劑量，二是2017年3月允許APOE4變異攜帶者使用高劑量。因為這些患者使用高劑量adu時(shí)間較晚，所以中期分析時(shí)尚未使用足夠時(shí)間的高劑量adu。今天這個(gè)分析包括3285位患者、其中有2066人使用了至少18個(gè)月的adu。百健說(shuō)3月的中期分析是錯誤的，一切以今天的分析結果為準。
雖然這個(gè)分析令投資者打了一針雞血，但并非所有人都完全相信。首先這兩個(gè)設計一模一樣的試驗一個(gè)成功、一個(gè)失敗就難以解釋?zhuān)慌懦鼸merge是假陽(yáng)性。FDA通常要求常見(jiàn)病藥物有兩個(gè)大型三期陽(yáng)性數據的支持是有原因的，一個(gè)陽(yáng)性結果可能是偶然因素。我看了一下Emerge和Engage一級終點(diǎn)的曲線(xiàn)，兩個(gè)試驗用藥組比較一致、但Emerge的安慰劑組在最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)表現比Engage略差，導致最后結果的不同。當然哪個(gè)安慰劑組是更可靠就看你問(wèn)誰(shuí)了。除了Engage的對比，針對粉狀蛋白的藥物還有多個(gè)粉狀蛋白抗體、BACE（beta分泌酶）抑制劑、gama分泌酶抑制劑失敗十幾個(gè)三期臨床。雖然這些藥物針對粉狀蛋白代謝的不同階段和不同形式，但總的來(lái)說(shuō)不支持粉狀蛋白假說(shuō)。Emerge可以說(shuō)是灰色背景中的一個(gè)小紅點(diǎn)，需要更加謹慎。這些數據總體看即使adu療效是真的也將非常輕微，當然任何療效對于A(yíng)D患者都十分寶貴。
另一個(gè)讓投資者歡欣鼓舞的是FDA同意百健提交這個(gè)BLA申請，但FDA到底什么態(tài)度百健并未公開(kāi)。可能說(shuō)的是申請隨便、后果自負，也可能說(shuō)的是同志們辛苦了。最近美國政府加大了AD研究支持力度，FDA可能不想逆歷史潮流輕易否定一個(gè)重要產(chǎn)品而把球踢給專(zhuān)家組。甚至可能放寬標準批準這個(gè)產(chǎn)品上市、由支付部門(mén)決定是否使用，當然更可能要求百健再做一個(gè)三個(gè)臨床、作為決勝局。AD是現在威脅人類(lèi)健康的最主要疾病之一，任何真正療效都值得慶祝、任何潛在真正療效都不能輕易放過(guò)。如果FDA要求第三個(gè)三期臨床，百健要面臨考驗智慧和膽識的時(shí)刻、過(guò)去10年百健的賭博勝率低于業(yè)界平均。Adu如果批準可能成為新的藥王，也將在很大程度上改變生物制藥的投資方向。
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