中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)顯示，諾華曲美替尼的臨床試驗申請獲得默示許可，適應癥為：曲美替尼聯(lián)合達拉非尼用于治療BRAF V600突變的晚期非小細胞肺癌成年患者。
黑色素瘤作為突破口
達拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）由葛蘭素史克（GSK）研發(fā)，2014-2015年，諾華和GSK進(jìn)行了業(yè)務(wù)大互換，諾華以145億美元收購了GSK的抗腫瘤產(chǎn)品，上述兩種藥物隨之被收之囊中；同時(shí)諾華也將除流感**之外的**業(yè)務(wù)，以71億美元加專(zhuān)利使用費的價(jià)格轉讓給了GSK。不過(guò)日前，GSK以10.6億美元將其中的兩款**——將用于預防狂犬病的**Rabipur和用于預防蜱傳腦炎的Encepur賣(mài)掉了。
達拉非尼是一款BRAF抑制劑藥物，2013年5月獲得美國FDA批準用于治療轉移性黑色素瘤和不能進(jìn)行手術(shù)治療的黑色素瘤患者，成為繼維羅非尼、易普利單抗后第三款獲批治療轉移性黑色素瘤的藥物。曲美替尼則是一款KRAS/MEK抑制劑，同樣在2013年5月獲得美國FDA批準單藥用于攜帶BRAFV600E/K突變的晚期黑色素瘤患者。它也是FDA批準的首個(gè)激酶別構抑制劑。
2011年，FDA批準了首個(gè)BRAF抑制劑威羅菲尼，標志著(zhù)黑色素瘤的治療效果取得了突破性進(jìn)展。但是，單獨使用BRAF或MEK抑制劑的患者中，約50%的患者在治療后的6-7個(gè)月內會(huì )產(chǎn)生耐藥。進(jìn)一步研究發(fā)現，在BRAF V600E突變的腫瘤細胞中，BRAF V600E與MEK抑制劑聯(lián)合使用可增加腫瘤細胞凋亡水平。
一系列試驗顯示，與達拉非尼或曲美替尼單獨用藥相比，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼抗腫瘤活性更強。比如，一項III期COMBI-AD研究（NCT01682083; EudraCT號, 2012-001266-15）的結果顯示，使用達拉非尼和曲美替尼的輔助治療攜帶BRAF突變的3期黑色素瘤患者，聯(lián)合靶向術(shù)后輔助療法與使用安慰劑的患者相比，可使患者復發(fā)或死亡風(fēng)險降低53％。中位隨訪(fǎng)2.8年后，達拉非尼和曲美替尼三年無(wú)復發(fā)生存率為58％，而安慰劑組為39％（HR 0.47; 95％CI，0.39-0.58 ; P<0.001）。
自上市以來(lái)，兩款藥物的表現也是可圈可點(diǎn)的。根據藥物綜合數據庫（PDB）顯示，2014-2017年達拉非尼的復合年增長(cháng)率超36%，2017年全球銷(xiāo)售額近6億美元；2014-2017年曲美替尼的復合年增長(cháng)率達57%，2017年全球銷(xiāo)售額近5億美元。
再布局高發(fā)癌搶占市場(chǎng)
達拉非尼和曲美替尼靶向作用的對象分別是BRAF和MEK1/2，它們是RAS/RAF/MEK/ERK通路中絲氨酸/蘇氨酸激酶家族中兩種不同的激酶。而此通路在多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，包括黑色素瘤和非小細胞肺癌。
2017年6月，FDA批準達拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于治療攜帶BRAF V600E突變的轉移性非小細胞肺癌。這次獲批，使BRAF V600E成為繼EGFR、ALK和ROS1之后的第四個(gè)轉移性非小細胞肺癌的基因組生物標志物。
上述批準是基于一項3組隊列、多中心、非隨機、開(kāi)放二期研究的結果，這項研究納入的是四期非小細胞肺癌患者，主要終點(diǎn)是客觀(guān)緩解率。研究中，36名未接受過(guò)治療的患者為一組，57名接受過(guò)治療的患者為一組，兩組患者每天服用150mg達拉非尼兩次，2mg曲美替尼一次。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為9個(gè)月時(shí)，第一組患者的客觀(guān)緩解率為61.1％，其中有68％的患者疾病沒(méi)有發(fā)生進(jìn)展；第二組患者的客觀(guān)緩解率為63％。研究還發(fā)現治療后的緩解效果持久，中位緩解持續時(shí)間可達12.6個(gè)月。
除了上述適應癥，截止目前，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼已獲批多個(gè)適應癥：2014年1月，首次獲FDA批準用于治療轉移性黑色素瘤患者；一年后，也獲歐盟批準治療有BRAF V600突變的不可切除或轉移性黑色素瘤成人患者；2017年6月，獲FDA批準治療BRAF V600突變呈陽(yáng)性的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者；2018年5月，獲FDA批準治療無(wú)法手術(shù)切除或擴散至身體其他部位（轉移性）且有BRAF V600E突變陽(yáng)性的甲狀腺未分化癌（ATC）患者。
達拉非尼和曲美替尼單藥在中國遞交的上市申請于2019年1月7日獲受理，受理號為JXHS1800081/JXHS1800082和JXHS1800083/JXHS1800084，并于2月被CDE納入優(yōu)先審評名單。7月11日，CDE承辦了達拉非尼聯(lián)合曲美替尼的上市申請，受理號為JXHS1900090/JXHS1900091和JXHS1900092/JXHS1900093。
數據顯示，中國有80%以上的肺癌為非小細胞肺癌，而所有的非小細胞肺癌患者中，又有1%-3%的患者存在BRAF V600突變，而這類(lèi)患者此前主要靠化療。因此，業(yè)內人士也猜測達拉非尼、曲美替尼在中國首先申報的適應癥很有可能是黑色素瘤，即以在中國發(fā)病率較低的黑色素瘤作為突破口，再布局非小細胞肺癌搶占市場(chǎng)。
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