2019年ASCO, WCLC, ESMO中，安進(jìn)先后更新KRAS G12C抑制劑AMG 510臨床數(shù)據(jù)，打破了KRAS不可成藥的魔咒，安進(jìn)、輝瑞、BI等先后入局，KRAS G12C, KRAS G12D抑制劑一時成為炙手可熱的研發(fā)項目。
KRAS是一個超百億美元的全新市場，流行病學(xué)顯示[1-3]13%肺癌患者，3%結(jié)直腸癌患者，1 -3 %其他實體瘤患者中存在KRAS G12C突變；另外，KRAS抑制劑與PD-1 單抗，SHP2抑制劑，Pan-EGFR TKI具有潛在的聯(lián)用潛力，這也是未來值得關(guān)注的開發(fā)方向！
文章將會首先介紹RAS與KRAS，緊接是KRAS潛在市場，最后筆者將會介紹目前全球和中國KRAS開發(fā)現(xiàn)狀。
一．RAS與KRAS簡介
RAS蛋白是由RAS基因表達(dá)的產(chǎn)物，指一類緊密相關(guān)的，由189個氨基酸組成的單體球蛋白，其分子量為21KDa，RAS是調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和生長的關(guān)鍵基因，RAS家族中，KRAS，HRAS，NRAS最為常見。
KRAS 突變常見于12號甘氨酸(G12)，13號甘氨酸(G13)和61號谷氨酰胺(Q61)殘基上，其中G12突變占到83％。KRAS G12突變中，KRAS G12C最為常見。
KRAS - GTP親和力pM級別：成藥性極差
KRAS的異常激活導(dǎo)致細(xì)胞不停的生長和分化，最終產(chǎn)生腫瘤，但是由于KRAS - GTP親和力pM級別，因此，關(guān)閉KRAS激活異常困難，12位突變?yōu)镃ysteine，這使得共價抑制劑開發(fā)成為可能性！
二．KRAS揭開超百億美元市場
Kras突變是一個普遍的驅(qū)動基因突變，常見于實體瘤如胰 腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌，這是一個巨大的市場，KRAS G12C & KRAS G12D將是一個約超100億美元的市場。
三．KRAS G12C抑制劑關(guān)鍵臨床進(jìn)展
如上文，KRAS G12C突變是肺癌患者一個常見驅(qū)動基因突變，KRAS G12C抑制劑是一個主流開發(fā)方向，如安進(jìn)AMG 510，Array BioPharma/ Mirati Therapeutics的MRTX849，Araxes Pharma的ARS-3248等等。目前，AMG 510進(jìn)度領(lǐng)先，是一個潛在的first-in-class，2019年 ASCO, WCLC, ESMO安進(jìn)先后更新臨床數(shù)據(jù)！
EMSO 2019最新數(shù)據(jù)：AMG 510可使耐藥NSCLC患者ORR達(dá)到48%！
患者baseline
NCT03600883招募患者76例，NSCLC 34, CRC 36, 其他癌癥患者6，患者均為經(jīng)治耐藥患者，先前已接受系統(tǒng)治療藥物的中位數(shù)為4。
四．全球KRAS研發(fā)動態(tài)：小分子抑制劑將成熱門
全球動態(tài)：AMG 510領(lǐng)先
KRAS小分子抑制劑pipeline
*筆者推測
目前來講，KRAS研發(fā)有幾個大的方向，即：
小分子抑制劑，常見靶點KRAS G12C, KRAS G12D;
靶向SOS1的抑制劑，阻斷SOS1: KRAS可使KRAS失活，因此通過抑制SOS1: KRAS可間接阻斷KRAS的異常激活；
核酸藥物，細(xì)胞療法，CRISPR，靶蛋白降解新興技術(shù)，旨在抑制KRAS通路異常激活；
當(dāng)然，KRAS G12C抑制劑是目前看最有前景的開發(fā)方向，安進(jìn)AMG 510早期臨床數(shù)據(jù)顯示其具有良好的安全性，同時藥物在耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者中顯示良好應(yīng)答！
中國動態(tài)：2020年預(yù)計會有第一個IND
最后，筆者提示讀者關(guān)注中國KRAS小分子抑制劑的開發(fā)，這是一個緊跟國際的良好的機遇，就筆者專利查詢的結(jié)果看，有3個小分子藥物，申請人分別為微境生物醫(yī)藥科技（上海）有限公司，藥明康德子公司南京明德新藥研發(fā)股份有限公司，上海交通大學(xué)，未來產(chǎn)品的注冊申報進(jìn)展值得關(guān)注！
除了，KRAS G12C & KRAS G12D小分子抑制劑這一主要開發(fā)方向外，值得注意的是KRAS抑制劑與PD-1單抗，SHP2抑制劑，Pan-EGFR TKI具有潛在的聯(lián)用潛力，這也是未來值得關(guān)注的一個點。
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