17日，知名博主Derek Lowe報道了一篇賓大Wand教授小組發(fā)表的一篇文章。這個(gè)工作用一個(gè)叫做反向膠束（reverse micelles）的篩選體系為難成藥靶點(diǎn)尋找極低活性（～200 mM）片段配體。作者以細菌DHFR作為模型系統驗證了這個(gè)概念，然后用233個(gè)片段庫為IL1這個(gè)高難靶點(diǎn)找到21個(gè)極低活性配體。雖然最低活性在1M水平，但物理方法交叉驗證表明這些確實(shí)是真正的配體。如果使用傳統的水溶液系統篩選同樣靶點(diǎn)則命中率為0。
【藥源解析】: 基于片段藥物設計（FBDD）現在已經(jīng)成為一個(gè)主流小分子篩選技術(shù)，這個(gè)平臺已經(jīng)產(chǎn)生了幾個(gè)上市藥物。因為分子片段通常活性較低，所以需要與HTS不同的檢測技術(shù)、主要是一些生物物理技術(shù)如NMR、SPR等。把片段先導物優(yōu)化成藥物已經(jīng)比HTS更難，因為有更長(cháng)的路要走（起點(diǎn)較低），所以FBDD工作已知蛋白結構幾乎是個(gè)必要條件。現在你把門(mén)檻進(jìn)一步降低，即使找到一些hits是否能優(yōu)化成藥物呢？
當然只有時(shí)間能回答這個(gè)問(wèn)題，但這個(gè)技術(shù)確實(shí)還是值得仔細考慮。反向膠束技術(shù)用一些雙性高分子增加水在有機溶劑中的表觀(guān)溶解度，與更常見(jiàn)有機物在水溶液中的膠束技術(shù)正好相反。兩個(gè)系統的凈結果是一樣的，即目標物質(zhì)在納米微胞中有效濃度遠高于溶液濃度。這個(gè)工作中溶液中0.8 mM 的片段在微胞中的局部濃度可達40 mM。但這兩個(gè)系統有個(gè)重要區別，即反向膠束可以把相對水溶片段在微胞中富集，這個(gè)工作之所以沒(méi)有用Maybridge賣(mài)的所有2500個(gè)片段是因為多數水溶性不夠。
水溶性先導化合物有什么好處呢？一個(gè)小分子藥物除了活性足夠外還必須一定選擇性、水溶性、過(guò)膜性，否則或者**太大、或者無(wú)法吸收、或者被陷在細胞膜中無(wú)法到達靶點(diǎn)。但是絕大多數蛋白結合腔是疏水腔，所以結構優(yōu)化過(guò)程中增加分子疏水性是最有效的增加活性策略。雖然如果有靶點(diǎn)蛋白結構通過(guò)SBDD可以找到一些重要的極性相互作用，但這個(gè)一般比通過(guò)增加脂溶性提高活性更難、因為極性相互作用對角度和距離都有更高要求。而疏水相互作用則基于蛋白結合腔和配體對水環(huán)境的共同反感，對角度、距離等細節要求不高。你隨便找一篇藥物化學(xué)文章看看SAR表格，90%增加活性的化合物改動(dòng)是增加疏水性。但是前面說(shuō)了藥物分子必須有一定疏水性，藥物水溶性的問(wèn)題可以通過(guò)笨拙但有效的辦法如附加一些水溶性基團解決。但選擇性是更大的問(wèn)題。目標靶點(diǎn)喜歡疏水化合物、脫靶蛋白同樣也喜歡，所以如果特異性較高的極性相互作用不足會(huì )導致選擇性太低。
最理想的情況就是這些極性相互作用已經(jīng)在先導物中存在，用大白話(huà)講就是贏(yíng)在起跑線(xiàn)上。所以盡管這個(gè)篩選系統與生物環(huán)境完全不同，但對于尋找寶貴的蛋白-配體極性相互作用還是有重要意義。這些先導物雖然活性極低、但卻有一個(gè)非常重要的性質(zhì)，即極性相互作用較多。這為以后優(yōu)化不可避免的疏水性增加提供了更大騰挪空間。我看用這個(gè)體系篩選難成藥靶點(diǎn)的片段雖然也不錯但因為起點(diǎn)太低、難度太大，并不能最快體現這個(gè)技術(shù)的用途。把這個(gè)體系直接搬到HTS為一般靶點(diǎn)尋找極性先導物意義就很重大，當然現在HTS庫中有多少水溶性足夠的化合物是個(gè)問(wèn)題。不過(guò)現在的合成技術(shù)和硬件設施可以快速構建高水溶性化合物庫，以前這樣化合物少合成容易是一方面、命中率太低也是原因之一。如果逆微胞技術(shù)能可靠找到高水溶性先導物，或許會(huì )在一定程度改變HTS的結構。
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