【新聞事件】: 10月15日，美國生物技術(shù)公司Reata宣布其N(xiāo)rf2激活劑Omaveloxolone在一個(gè)叫做MOXIe 的 弗里德賴(lài)希共濟失調（FA）二期臨床試驗的注冊部分達到試驗終點(diǎn)。這部分臨床試驗招募103位患者，比較使用48周150毫克Omaveloxolone和安慰劑對FA評分 (mFARS)的影響。結果用藥組比安慰劑組改善2.4點(diǎn)，達到統計顯著(zhù)區分和試驗終點(diǎn)。Reata準備依據這個(gè)數據申請上市，受此消息影響Reata股票在收盤(pán)后交易中上揚40%。
【藥源解析】: FA是一種罕見(jiàn)常染色體隱性遺傳病, 即兩個(gè)拷貝基因同時(shí)變異疾病才會(huì )發(fā)生。這個(gè)疾病是因為一個(gè)叫做FXN的基因變異導致，發(fā)病率約為四萬(wàn)分之一。正常FXN基因有一段重復GAA區、但變異基因這段重復區大大延長(cháng)，導致該基因與轉錄系統結合異常、編碼的蛋白frataxin不能正常表達。Frataxin的生物功能不是完全清楚，但影響鐵代謝、令細胞對抗氧化壓力能力下降。這些細胞功能異常會(huì )影響神經(jīng)、心臟、和其它組織功能，患者行走說(shuō)話(huà)困難、四肢感知異常。
Omaveloxolone是一個(gè)二代Nrf2激活劑。Nrf2是應激氧化壓力的重要轉錄因子，Omaveloxolone可以減慢Nrf2的降解、間接增加Nrf2活性。這類(lèi)藥物的第一代代表是bardoxolone，最早作為抗癌藥開(kāi)發(fā)、后在臨床試驗中發(fā)現可以改善腎小球過(guò)濾率。但2012年在一個(gè)慢性腎病(CKD)的試驗中失敗，合作者艾博維基本退出、這個(gè)月剛剛以3.3億美元現金將美國以外權益退回給Reata。CKD是一個(gè)巨大市場(chǎng)，當然也是個(gè)異質(zhì)性很高的疾病組合。本壘打失敗后Reata轉向與氧化壓力相關(guān)的各種罕見(jiàn)病，bardoxolone已經(jīng)在IgA腎損傷、一型糖尿病腎病、多囊腎病、局灶節段性腎小球硬化癥等疾病二期臨床達到試驗終點(diǎn)，現在有兩個(gè)三期臨床正在進(jìn)行中。
但Omaveloxolone今天的成功有點(diǎn)意外，因為此前這個(gè)藥物在同樣人群中曾錯過(guò)試驗終點(diǎn)、這也是今天Reata股票大漲的原因。在MOXIe的第一部分的一級終點(diǎn)是極限運動(dòng)最大功率、mFARS是二級終點(diǎn)。雖然這部分試驗錯過(guò)一級終點(diǎn)、但Reata認為只有30人使用160毫克劑量就看到mFARS區分說(shuō)明這個(gè)藥物還是有效的，所以在第二部分試驗中將mFARS改為一級終點(diǎn)、也去掉其它劑量組而只用150毫克。這種根據臨床觀(guān)察改動(dòng)同一試驗一級終點(diǎn)失敗的先例也有很多，但是有時(shí)候看到的確實(shí)是真實(shí)信號。
這類(lèi)藥物是含有兩個(gè)親電受體的甾體，所以從結構看安全性是個(gè)隱患。但即使這樣看上去脾氣火爆的化合物在某些特定疾病也可能有足夠的治療窗口，今天這個(gè)試驗用藥組耐受性良好。這類(lèi)藥物增加Nrf2活性的分子機理也不是最清楚，抗氧化本身也是個(gè)很粗糙的治療策略。所以這兩個(gè)藥物在CKD失敗后能走到今天很不容易，但是反過(guò)來(lái)也令人思考制藥界高度理性化設計的成功藥物到底有多少真正是因為我們縝密的邏輯。重要藥物的發(fā)現都或多或少是因為運氣，只不過(guò)有的可以用現有知識框架解釋、有的則讓我們對這個(gè)知識框架捏一把汗。
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