據國家藥監局相關(guān)網(wǎng)站2019/9/29日藥品批件發(fā)布通知：申請單位“正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司”的“枸櫞酸托法替布”已下發(fā)批件。這預示著(zhù)，正大天晴即將獲得該品種的國內首仿；而為進(jìn)一步掃清上市前的知識產(chǎn)權問(wèn)題，該品種核心專(zhuān)利的無(wú)效，已于一年前由正大天晴作為請求人完成，從申請到?jīng)Q定全過(guò)程不到1年...
重磅品種簡(jiǎn)介
枸櫞酸托法替布，為Janus激酶（JAK）抑制劑，通過(guò)干擾JAK-STAT信號通路而影響DNA的轉錄過(guò)程；該藥用于治療成人患者的對甲氨蝶呤應答不充分或不耐受的中度至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、銀屑病關(guān)節炎和潰瘍性結腸炎。原研公司為輝瑞。2012年獲FDA批準上市，2017獲我國批準進(jìn)口；2018年全球銷(xiāo)售額達到17.74億美元。
國內注冊申報統計
通過(guò)數據查詢(xún)，2012年原研公司輝瑞申報“進(jìn)口”，隨即獲批臨床；之后，國內企業(yè)相繼以注冊3類(lèi)/4類(lèi)進(jìn)行申報，2014年注冊數量達到峰值；國內企業(yè)按注冊時(shí)間統計，相繼為江蘇先聲藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)、江蘇奧賽康藥業(yè)、南京先聲東元制藥、乳源東陽(yáng)光藥業(yè)、四川科倫藥物研究院有限公司、天津市漢康醫藥、石藥集團中奇制藥、宜昌長(cháng)江藥業(yè)、江蘇柯菲平醫藥、廣州艾格生物、石家莊智恒醫藥、南京恩泰醫藥、四川海思科、山東創(chuàng )新、南京恒道醫藥、江蘇正大清江制藥、博瑞生物醫藥、重慶醫工院、浙江海正藥業(yè)、山東羅欣藥業(yè)、南京艾德凱騰生物、石家莊四藥、北京來(lái)瑞森醫藥、北京科萊博醫藥、北京海步國際醫藥、北京美迪康信以藥、成都合迅醫藥、成都百裕科技制藥、南京臣功制藥、揚子江藥業(yè)集團、齊魯制藥、成都倍特藥業(yè)、江蘇知原藥業(yè)。
正大天晴拿下首仿
據國家藥監局相關(guān)網(wǎng)站2019年9月29日藥品批件發(fā)布通知：申請單位“正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司”的“枸櫞酸托法替布”已下發(fā)批件。
專(zhuān)利無(wú)效~掃平上市障礙
Ø案件主要過(guò)程
2018年8月，國知局專(zhuān)利復審委作出第36902號無(wú)效宣告請求審查決定，以說(shuō)明書(shū)公開(kāi)不充分為由，宣告輝瑞公司持有的專(zhuān)利號為ZL00816941.1、發(fā)明名稱(chēng)為“吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物”的發(fā)明專(zhuān)利全部無(wú)效（CN1195755C,PCT/IB2000/001742,WO2001/042246），即輝瑞JAK抑制劑托法替布核心專(zhuān)利-化合物專(zhuān)利。
請求人于2018年01月29日向專(zhuān)利復審委員會(huì )提出了無(wú)效宣告請求，其理由是權利要求1-10的技術(shù)方案在說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)不充分，不符合專(zhuān)利法第26條第3款的規定，權利要求1-10得不到說(shuō)明書(shū)支持，不符合專(zhuān)利法第26條第4款的規定，權利要求1、5和9不具備專(zhuān)利法第22條第2款規定的新穎性，權利要求1-10不具備專(zhuān)利法第22條第3款規定的創(chuàng )造性，請求宣告本專(zhuān)利權利要求1-10全部無(wú)效，同時(shí)提交7項證據。
請求人認為:(1)本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)未充分公開(kāi)式I化合物的確認、制備方法以及其作為JAK3激酶抑制劑、蛋白激酶抑制劑、免疫抑制劑和治療具體疾病的用途和效果，不符合專(zhuān)利法第26條第3款的規定；(2)除上述理由之外，權利要求1和2中限定的R5基團及其取代基的選擇范圍非常大，其效果難以預先確定和評價(jià)，因此權利要求1-10不符合專(zhuān)利法第26條第4款的規定；(3)證據2公開(kāi)了落入權利要求1范圍內的以下具體化合物及其藥物組合物，并公開(kāi)了該化合物可用于治療的具體疾病，因此權利要求1、5和9不具有新穎性；(4)權利要求1相對于證據3結合證據2或證據4或公知常識，證據5結合證據2或證據4或公知常識，證據6結合證據2或證據4或公知常識，證據2或進(jìn)一步結合證據3或證據4不具備創(chuàng )造性，在此基礎上，權利要求2-10的特征或者被上述證據公開(kāi)，或屬于本領(lǐng)域常規選擇，并且這些權利要求也未產(chǎn)生預料不到的技術(shù)效果，在權利要求1不具備創(chuàng )造性的基礎上，權利要求2-10也不符合專(zhuān)利法第22條第3款的規定。
Ø大幅度刪除、修改權利要求書(shū)
專(zhuān)利權人針對上述無(wú)效宣告請求于2018年03月21日提交了意見(jiàn)陳述書(shū)，修改后的權利要求書(shū)和反證5條。同時(shí)，專(zhuān)利權人對權利要求書(shū)做出的修改是在本專(zhuān)利授權公告文本的基礎上，刪除權利要求1-3、6和8-10，從權利要求7中刪除“蛋白激酶”，并相應修改權利要求的編號和引用關(guān)系。修改后的權利要求書(shū)為：
化合物，它是3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌 啶-1-基}-3-氧代-丙 腈或其可藥用鹽。
藥物組合物，該組合物包含權利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
權利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備抑制哺乳動(dòng)物Janus激酶3的藥物的用途。
Ø案件無(wú)效決定理由
NO1~接受“本專(zhuān)利實(shí)施例1方法D可能發(fā)生副反應，LRMS結果不足以鑒別可能產(chǎn)生的同分異構體”的理由；
NO2~“說(shuō)明書(shū)唯一詳細記載反應條件的實(shí)施例1中，方法C的產(chǎn)物實(shí)際上存在兩個(gè)反應位點(diǎn)，但實(shí)施例1僅提供了產(chǎn)物的低分辨率質(zhì)譜數據，無(wú)法確切地判斷產(chǎn)物的結構。在本專(zhuān)利優(yōu)先權日之時(shí)，實(shí)施例14中所列的中間體及其對應的方法中的原料均為新化合物，而說(shuō)明書(shū)未公開(kāi)如何獲得該原料和中間體，也未公開(kāi)采用何種方法能制備以及該方法的具體實(shí)驗條件，同樣的，該實(shí)施例的低分辨率質(zhì)譜數據也不足以使得本領(lǐng)域技術(shù)人員確認產(chǎn)物結構”。
NO3~“本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)關(guān)于如何制備權利要求1化合物的記載存在前后矛盾之處，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本專(zhuān)利獲得該化合物的途徑是含糊不清的”。
NO4~“本專(zhuān)利實(shí)施例1的LRMS(M+1)檢測結果，特別是方法D的結果并不足以使得本領(lǐng)域技術(shù)人員確認，其確實(shí)獲得了目標產(chǎn)物。實(shí)施例2-26也僅提供了終產(chǎn)物化合物的LRMS值，本領(lǐng)域技術(shù)人員同樣無(wú)法確認實(shí)施例14提供的低分辨率質(zhì)譜數據確實(shí)對應于權利要求1化合物的結構。因此，對于權利要求1涉及的化合物的確認，本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)未能充分公開(kāi)。”
NO5~“本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)除了記載了兩個(gè)生物測定方法，以及前述“體外測定試驗顯示出式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽抑制Janus激酶3、故而證明它們治療以Janus激酶3為特征的障礙或疾病的有效性的能力”的斷言式結論之外，說(shuō)明書(shū)并未記載任何具體的試驗結果。專(zhuān)利申請說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的意義在于指導本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)施和再現要求保護的技術(shù)方案，而不是在沒(méi)有任何實(shí)驗效果數據的情況下，讓本領(lǐng)域技術(shù)人員從說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的大量技術(shù)信息中通過(guò)反復試驗來(lái)驗證，并最終發(fā)現申請人實(shí)際要求保護的技術(shù)方案。
綜上：本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)對權利要求1的技術(shù)方案公開(kāi)不充分，不符合專(zhuān)利法第26條第3款的規定。權利要求2涉及含有權利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物，權利要求3涉及權利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的制藥用途，在權利要求1的技術(shù)方案公開(kāi)不充分的基礎上，說(shuō)明書(shū)對于權利要求2-3的技術(shù)方案也公開(kāi)不充分，不符合專(zhuān)利法第26條第3款的規定。綜上所述，本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)未能充分公開(kāi)權利要求1-3的技術(shù)方案，不符合專(zhuān)利法第26條第3款的規定。
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