據《State News》報道美國一個(gè)叫做Tremeau Pharmaceuticals 的生物技術(shù)公司正在開(kāi)發(fā)默沙東原COX2抑制劑萬(wàn)絡(luò )（通用名羅非昔布）的一個(gè)仿制藥產(chǎn)品TRM - 201，準備用于血友病患者因關(guān)節淤血而導致的血友病性關(guān)節病。萬(wàn)絡(luò )曾經(jīng)是個(gè)非常受歡迎的關(guān)節炎止痛藥物，也被醫生標簽外使用用于血友病性關(guān)節病，所以療效基本可以保證。Tremeau也在開(kāi)發(fā)默沙東另一個(gè)COX2抑制劑Arcoxia的仿制藥。
藥源解析
萬(wàn)絡(luò )事件是制藥史上一個(gè)比較重要的事情。非甾體抗炎藥（NSAIDS）是一類(lèi)經(jīng)典的止痛藥，但基本上是兩眼一抹黑通過(guò)動(dòng)物痛覺(jué)模型發(fā)現，后來(lái)才知道其機理是抑制COX。但這類(lèi)藥物對COX無(wú)亞型選擇性，同時(shí)抑制COX1和COX2。抑制COX2是可以止痛，但抑制COX1會(huì )帶來(lái)出血風(fēng)險、限制這類(lèi)藥物的使用。90年代隨著(zhù)新藥發(fā)現技術(shù)的發(fā)展， 制藥界有了尋找選擇性COX2抑制劑的條件。法瑪西亞的西樂(lè )葆是第一個(gè)上市的COX2抑制劑，迅速成為一個(gè)重磅藥物、并成為輝瑞2002年收購法瑪西亞的主要誘因。COX2還有一個(gè)重要插曲是羅徹斯特大學(xué)專(zhuān)利案，羅徹斯特大學(xué)申請了通過(guò)抑制COX2止痛的專(zhuān)利、但并沒(méi)有找到任何化合物可以證明這個(gè)假說(shuō)。后來(lái)想依靠這個(gè)專(zhuān)利從COX2銷(xiāo)售提成結果被判無(wú)效，這在當時(shí)是個(gè)設立先例的重要專(zhuān)利案。
萬(wàn)絡(luò )第二個(gè)上市，在8000多人參與的VIGOR試驗中萬(wàn)絡(luò )比萘普生出血率低2/3、但心梗發(fā)病率增加3倍，當時(shí)默沙東樂(lè )觀(guān)地認為這個(gè)差別是因為萘普生有心臟保護作用。這個(gè)盲目樂(lè )觀(guān)的錯誤后來(lái)也在NGF抗體的關(guān)節損傷副作用解讀又重演了一次。雖然FDA增加了心梗風(fēng)險的警告但對萬(wàn)絡(luò )銷(xiāo)售并未造成太大影響，萬(wàn)絡(luò )是當時(shí)推廣力度最大藥物、著(zhù)名花樣滑冰選手Hamill伴隨“a beautiful morning”配樂(lè )的廣告現在還歷歷在目。后來(lái)默沙東為擴大適應癥到結腸癌預防做了APPROVE試驗，結果又發(fā)現心梗增加、試驗被提前終止。默沙東立即宣布撤市萬(wàn)絡(luò )，但因為這個(gè)產(chǎn)品用量較大、據估計有6萬(wàn)人可能因為用這個(gè)藥物死亡，默沙東面臨無(wú)數官司。現在的CEO Frazier是當時(shí)默沙東的首席律師，正是因為他的出色表現令默沙東僅以50億美元了結了所有官司，為他后來(lái)掌管默沙東奠定了基礎。當時(shí)輝瑞剛剛花了天價(jià)買(mǎi)了西樂(lè )葆就遇到家門(mén)不幸，壓力可想而知。雖然西樂(lè )葆沒(méi)有撤市但因整個(gè)COX2家族受到質(zhì)疑銷(xiāo)售受到嚴重影響。
當年也有人質(zhì)疑默沙東倉促撤市萬(wàn)絡(luò )是否合理。新藥永遠要平衡收益與風(fēng)險，患者需要用藥說(shuō)明已經(jīng)處于需要幫助的境地。心梗風(fēng)險雖然存在但絕對值非常低，不用藥的代價(jià)是時(shí)刻存在的疼痛。廠(chǎng)家遇到這種復雜情況一方面要考慮官司失敗的賠款，另一方面搞清楚到底是不是產(chǎn)品問(wèn)題通常需要昂貴耗時(shí)的試驗。即使最后說(shuō)明你產(chǎn)品沒(méi)有嚴重問(wèn)題，你已經(jīng)錯過(guò)了有限的專(zhuān)利保護期。葛蘭素的Avandia就是這樣一個(gè)例子，因為心血管風(fēng)險差點(diǎn)撤市、后來(lái)又說(shuō)沒(méi)啥風(fēng)險，但年銷(xiāo)售26億美元早已成為追憶。COX2的立項假說(shuō)非常合理，出事后有個(gè)理論認為COX1、COX2的功能平衡很重要，所以傳統NSAIDS雖然也抑制COX2但沒(méi)有心血管風(fēng)險。但后來(lái)證明現實(shí)更復雜，事實(shí)上所有NSAIDS可能都增加一定風(fēng)險，無(wú)論COX功能是否平衡。2016年的大型PRECISION試驗表明西樂(lè )葆與布洛芬的心血管風(fēng)險并無(wú)差別。
萬(wàn)絡(luò )當年的人群是年紀較大的關(guān)節炎患者，另外因為高強度推廣醫生使用可能也不是最謹慎，真正受到傷害的可能是那些有多種并發(fā)癥的高危人群。血友病性關(guān)節病患者年紀更輕，心血管風(fēng)險相對次要。另外血友病患者止血功能有障礙，使用有出血風(fēng)險的傳統NSAIDS顯然風(fēng)險更大。大眾常見(jiàn)病因毒副作用撤市重返市場(chǎng)用于專(zhuān)科病的例子有幾個(gè)，其中最有名的是造成上萬(wàn)海豹嬰兒的反應停從妊娠止吐到多發(fā)性骨髓瘤的轉變。另外造成多人心臟瓣膜損傷的減肥藥氟苯 丙胺也很可能重新上市用于Dravet綜合征。找到一個(gè)藥物的合理適應癥是個(gè)復雜漫長(cháng)的過(guò)程，遺憾的是有限的專(zhuān)利保護令原研廠(chǎng)家經(jīng)常無(wú)力及時(shí)、準確發(fā)現這些適應癥。
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