近日，羅氏在正在召開(kāi)的ESMO年會(huì )上公布了其PD-L1藥物Tecentriq 與化療聯(lián)合作為膀胱癌一線(xiàn)用藥與化療比較的IMvigor130 試驗詳細結果。這個(gè)試驗招募1213位晚期膀胱癌患者，分三組分別使用T藥、化療、和T藥/化療組合。結果T藥/化療組合比化療顯著(zhù)延長(cháng)PFS（8.2對6.3個(gè)月），雖然差異達到統計顯著(zhù)但ESMO評論專(zhuān)家說(shuō)這個(gè)差異不一定能達到審批標準。T藥/化療組合和化療組OS分別為15.7 和13個(gè)月，但未能達到統計顯著(zhù)差異。應答率兩組分別為 47% 和44% ，但復方組CR為13%、是其它兩組的2倍。復方組和化療組退組率均為34%，遠高于T藥單方組的6%。
藥源解析
T藥此前已經(jīng)批準通過(guò)加速審批通道上市用于部分膀胱癌患者的一線(xiàn)治療，但收益似乎主要來(lái)自PD-L1陽(yáng)性患者。去年FDA把標簽縮小到PD-L1>5%的患者、即使患者無(wú)法耐受鉑類(lèi)藥物。T藥的第一個(gè)適應癥是二線(xiàn)膀胱癌、也是通過(guò)AA上市，但后來(lái)在一個(gè)叫做IMvigor211的三期臨床未能擊敗標準化療、是最早顯示PD-1藥物局限的對照試驗之一。PD-1藥物雖然令晚期肺癌的5年生存率提高3倍、晚期惡黑5年生存率達到50%以上，但在其它實(shí)體瘤的療效有限。一個(gè)主要原因是應答率偏低、只有少數患者受益，人群選擇略有偏差則可能錯過(guò)OS終點(diǎn)。
但是對PD-1藥物應答患者可以有相對長(cháng)期應答，所以制藥界投入重金開(kāi)發(fā)此類(lèi)藥物。這樣高強度投入史上少見(jiàn)，也在短時(shí)間內基本清楚定義了PD-1藥物的適用范圍。這次ESMO除了K藥在三陰性乳腺癌手術(shù)前用藥顯著(zhù)提高pCR外沒(méi)有太多PD-1藥物的驚喜，O藥被索拉非尼在一線(xiàn)HCC逼平、與Yervoy組合在一線(xiàn)肺癌也未能顯示比K藥單方更好療效。與努力顆粒歸倉的PD-1藥物相比，PARP抑制劑似乎還有擴展空間。這屆年會(huì )AZN、葛蘭素、和艾伯維公布的數據都顯示PARP抑制劑可以向BRCA變異以外的DNA修復缺陷人群擴展，適應癥也不僅限于卵巢癌。禮來(lái)和諾華的CDK4/6抑制劑也在HR+/HER-乳腺癌顯示生存優(yōu)勢， G1的同類(lèi)藥物雖然號稱(chēng)延長(cháng)三陰性乳腺癌患者生存期但這只是該試驗探索性終點(diǎn)、主要終點(diǎn)其實(shí)被錯過(guò)。
PD-1藥物最有效的適應癥已經(jīng)基本被挖完。繼續大規模投入要受到邊際遞減效應制約，不如轉向開(kāi)發(fā)新機理藥物、以輔佐PD-1。比如這屆年會(huì )公布兩個(gè)ADC藥物在膀胱癌的早期臨床顯示較好前景。SGEN的nectin-4 ADC藥物enfortumab vedotin繼單方在二線(xiàn)膀胱癌產(chǎn)生41%應答率后，本屆年會(huì )宣布與K藥組合在一線(xiàn)患者產(chǎn)生71%應答率、13%為CR。Immunomedics的Trop-2 ADC藥物sacituzumab govitecan也在35 位PD-1藥物進(jìn)展膀胱癌患者產(chǎn)生29% 應答率、包括兩例CR。本年度最熱門(mén)新藥之一、Kras抑制劑AMG510在CRC的應答率雖然遠不如NSCLC、只有8%應答率，但也產(chǎn)生90%的疾病穩定率。世界是PD-1、PARP抑制劑的，也是Kras、nectin抑制劑的，但歸根結底還是現在正在早期開(kāi)發(fā)的全新靶點(diǎn)藥物的。
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