溶解度是實(shí)現藥物在全身循環(huán)中所需濃度的重要參數之一，以實(shí)現所需的藥理反應[3]。水溶性差的藥物通常需要高劑量才能在口服后達到治療血漿濃度。低水溶性是新化學(xué)實(shí)體制劑開(kāi)發(fā)和仿制藥開(kāi)發(fā)中遇到的主要問(wèn)題。

       溶解度的重要性

       口服是目前最方便和最常用的給藥途徑，因為它易于給藥，依從性高，成本低，無(wú)菌限制少，劑型設計靈活。因此，許多仿制藥公司傾向于生產(chǎn)生物等效口服藥物產(chǎn)品[1]。然而，口服劑型設計的主要挑戰在于其生物利用度差。口服生物利用度取決于幾個(gè)因素，包括水溶性、藥物滲透性、溶出速率、首次通過(guò)代謝、系統前代謝和易受流出機制影響。口服生物利用度低的最常見(jiàn)原因是溶解性差和滲透性低。

       溶解度對其他劑型如腸外制劑也有重要作用[2]。任何被吸收的藥物必須以水溶液的形式存在于吸收部位。水是液體藥物制劑的首選溶劑。大多數藥物為弱酸性或弱堿性，水溶性差。

       在制藥工業(yè)中開(kāi)發(fā)的新化學(xué)物質(zhì)中，40%以上幾乎不溶于水。這些水溶性差的藥物吸收緩慢，導致生物利用度極差。溶解度問(wèn)題是配方科學(xué)家面臨的一個(gè)重大挑戰[4]。提高藥物的溶解度從而提高其口服生物利用度是藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中最具挑戰性的方面之一，尤其是口服給藥系統。

       低水溶性藥物在胃腸道水溶液中溶解度差、溶出率低，常導致生物利用度不足。特別是對于根據BCS的II類(lèi)（低溶解度和高滲透性）物質(zhì)，通過(guò)增加藥物在胃腸道中的溶解度和溶出率來(lái)提高其生物利用度。至于BCSⅡ類(lèi)藥物，速率限制步驟是藥物從劑型中釋放，在胃液中的溶解度而不是吸收，因此增加溶解度反過(guò)來(lái)增加BCSⅡ類(lèi)藥物的生物利用度[1,3,4]。

       低溶解度化合物的缺點(diǎn)包括吸收和生物利用度差、靜脈給藥的溶解度不足、導致開(kāi)發(fā)成本和時(shí)間增加的開(kāi)發(fā)挑戰、將負擔轉移到患者身上（頻繁的高劑量給藥）[2]。 

       溶解度改善技術(shù)

       溶解度改善技術(shù)可分為物理改性、藥物化學(xué)改性和其他技術(shù)。物理改性包括微粒化和納米懸浮等粒徑減小，多晶型、非晶型和共晶等晶體習性的改性，共晶混合物等載體中的藥物分散，固體分散，固體溶液和低溫技術(shù)。化學(xué)修飾包括pH值的變化、bufier的使用、衍生化、絡(luò )合和成鹽。其他方法。其它技術(shù)包括超臨界流體工藝，表面活性劑、增溶劑、助溶劑、親水性和新型賦形劑的使用，對于不同的水溶性差的藥物，根據其特性可選擇比較合適的溶解度改善技術(shù)。

       （1）粒徑減小

       藥物的溶解度通常與藥物的粒徑有內在的聯(lián)系，隨著(zhù)粒徑的減小，比表面積增大，從而導致與溶劑的相互作用越大，以達到增大溶解度的目的。

       傳統的粒徑減小方法，如粉碎和噴霧干燥，依靠機械應力來(lái)分解藥物。然而，粉碎所固有的機械力，如研磨和研磨，通常會(huì )對藥物產(chǎn)品施加大量的物理應力，從而導致降解。在處理熱敏或不穩定的活性化合物時(shí)，在粉碎和噴霧干燥過(guò)程中可能發(fā)生的熱應力也是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題。對幾乎不溶性藥物使用傳統方法可能無(wú)法將溶解度提高到所需水平。

       微粉化是另一種常規的減小顆粒尺寸的技術(shù)。微粉化通過(guò)增大比表面積增加藥物的溶出速率，但不增加平衡溶解度。減小這些藥物的粒徑，導致比表面積增加，提高了它們的溶出率。微粉化不適合具有高劑量數的藥物，因為它不會(huì )改變藥物的飽和溶解度[5]。

       在目前的市場(chǎng)上，微粉化過(guò)程主要應用于灰黃霉素、黃體酮、螺內酯地奧司明和非諾貝特等藥物，微粉技術(shù)因其簡(jiǎn)單易于操作得到了廣泛應用，是目前提高藥物溶解度的一種基礎手段。對于每種藥物，微粉化都能改善它們的消化吸收，因此它們的生物利用度和臨床功效。例如，微粉化非諾貝特在30分鐘生物反應介質(zhì)中的溶出度增加了10倍以上（1.3%到20%）[6,7]。

       （2）固體分散

       固體分散的概念最初由Sekiguchi和Obi提出，他們在20世紀60年代初研究了磺胺類(lèi)藥物和水溶性載體共晶熔體的生成和溶解性能[8]。固體分散體是指由至少兩種不同組分組成的一組固體產(chǎn)物，通常為親水性基質(zhì)和疏水性藥物。在目前的國內市場(chǎng)中，對親水性介質(zhì)的要求較為嚴格，對其**、與主體藥物相互作用以及自身穩定性做了深入的研究，常見(jiàn)的親水性載體包括聚乙烯吡咯烷酮（聚維酮，PVP）、聚乙二醇（PEGs）、Plasdones630。而吐溫-80、二十二酸鈉、Myrj-52、Pluronic-F68和十二烷基硫酸鈉（SLS）等表面活性劑在固體分散體的配方中也占有一席之地。

       采用合適的親水性載體，如塞來(lái)昔布與聚維酮（pvp）和利托那韋與明膠的固體分散，可提高塞來(lái)昔布、氟烷三嗪和利托那韋的溶解度[9-11]。

       （3）納米混懸液

       納米懸浮技術(shù)已成為疏水性藥物高效給藥的一個(gè)有前途的候選技術(shù)。這項技術(shù)適用于難溶于水和油的藥物。納米懸浮液中固體顆粒的粒徑分布通常小于1微米，平均粒徑在200到600納米之間[12]。用于制備納米懸浮液的各種方法包括沉淀技術(shù)、介質(zhì)研磨、水中高壓均勻化、非水介質(zhì)中的高壓均勻化以及沉淀和高壓均勻化的組合[13]。

       （4）超臨界流體（SCF）過(guò)程

       另一種新型的增溶技術(shù)是超臨界流體（SCF）技術(shù)，近年來(lái)得到了越來(lái)越多的應用。超臨界流體是指溫度和壓力大于臨界溫度（Tc）和臨界壓力（Tp）的流體，它可以同時(shí)具有液體和氣體的性質(zhì)。一旦藥物粒子溶解在SCF（通常是二氧化碳）中，它們就可以在大大減小的粒徑下再結晶。SCF工藝的靈活性和精密度使藥物微粒在很窄的粒徑范圍內（通常為亞微米級）實(shí)現了微粉化。目前的SCF工藝已經(jīng)證明能夠制造出直徑為5–200納米的納米顆粒懸浮液。

       （5）低溫技術(shù)

       為了提高藥物的溶出速率，人們開(kāi)發(fā)了低溫技術(shù)。低溫技術(shù)可以通過(guò)噴射裝置的類(lèi)型（毛細管、旋轉、氣動(dòng)和超聲波噴嘴）、噴嘴的位置（液位以上或以下）和低溫液體的成分（氫氟烷、N2、Ar、O2和有機溶劑）來(lái)定義。低溫處理后，干粉可通過(guò)噴霧冷凍干燥、常壓冷凍干燥、真空冷凍干燥、冷凍干燥[14-16]等各種干燥工藝獲得。但低溫技術(shù)由于對條件和藥物穩定性要求較為嚴格，因此目前的適用性仍然較差。

       （6）包裹體復合物形成技術(shù) 

       在眾多的溶解度增強技術(shù)中，包合物形成技術(shù)被更精確地應用于提高難溶性藥物的水溶性、溶出度和生物利用度。最常用的宿主分子是環(huán)糊精。環(huán)糊精糖基轉移酶（CGT）對淀粉的酶降解產(chǎn)生環(huán)狀低聚物環(huán)糊精（CDs）。如圖2所示，這些是非還原性、結晶性、水溶性和環(huán)狀低聚糖，由排列在具有疏水空腔和親水外表面的環(huán)狀甜甜圈中的葡糖單體組成。三種天然CDs是β-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和β-環(huán)糊精[17]。根據藥物分子的結構和性質(zhì)，它可以形成1:1或1:2藥物環(huán)糊精復合物，如圖3所示。以下簡(jiǎn)要介紹了制備低水溶性藥物與環(huán)糊精包合物的各種技術(shù)。

       （7）膠束增溶

       使用表面活性劑改善難溶性藥物的溶出性能可能是最基本、最主要和最古老的方法，當然也是目前市場(chǎng)的主流方法。當表面活性劑的濃度超過(guò)其臨界膠束濃度（CMC，在大多數表面活性劑的0.05-0.10%范圍內）時(shí)，膠束的形成將藥物夾帶在膠束中。這被稱(chēng)為膠束化，通常導致難溶性藥物的溶解度增加。表面活性劑還改善了固體的潤濕性，提高了固體分解成更細顆粒的速率[18]。

       常用的非離子表面活性劑包括聚山梨酸酯、聚氧乙基蓖麻油、聚氧乙基甘油酯、月桂基大甘油酯和低分子量聚乙二醇的單脂肪酸酯和雙脂肪酸酯。表面活性劑也常用于穩定藥物溶解在其中的微乳液和懸浮液[19]。使用膠束增溶的難溶性化合物的例子是抗糖尿病藥物、格列齊特、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、瑞格列奈、吡格列酮和羅格列酮[20]。

       （8）晶體工程

       溶出藥物的比表面積取決于其粒徑和被管腔液體潤濕的能力。操作技術(shù)可產(chǎn)生高度不均勻、帶電和內聚的顆粒，可能導致下游加工和產(chǎn)品性能出現問(wèn)題。因此，晶體工程技術(shù)被開(kāi)發(fā)用于藥物的可控結晶，以生產(chǎn)具有明確粒度分布、結晶習性、晶體形態(tài)（晶體或非晶）、表面性質(zhì)和表面能的高純度粉末[21]。通過(guò)控制結晶條件（使用不同溶劑或改變攪拌或向結晶藥物溶液中添加其他成分），可以制備具有不同排列的晶體，被稱(chēng)為多晶型，這也是目前市場(chǎng)最有爭議的一種技術(shù)，藥物多晶型案例最經(jīng)典的案例莫過(guò)于正大天晴和天津藥物研究院的“阿德福韋酯晶型專(zhuān)利無(wú)效宣告案”了。

       因此，同一藥物的多晶型可能會(huì )改變其物理化學(xué)性質(zhì)，如溶解度、溶解速率、熔點(diǎn)和穩定性。多態(tài)性對生物利用度重要性的一個(gè)典型例子是氯霉素棕櫚酸酯懸浮液。結果表明，穩定的多晶型氯霉素棕櫚酸酯產(chǎn)生低血清水平，而亞穩多晶產(chǎn)生了更高的血清水平時(shí)，對于相同的劑量給藥[22]。在另一項研究中，發(fā)現由土霉素的A型多晶型制成的片劑比B型多晶型片劑溶解速度慢得多[23]。A晶型的30min溶出度為55%，而B(niǎo)晶型為95%。

       體工程方法還包括制備水合物和溶劑以提高溶解速率。例如，格列本脲被分離為戊醇和甲苯溶劑化物，這些溶劑化物顯示溶解度和溶解速率高于兩種非溶解度多晶型[24]。水合物的溶解速度可能比無(wú)水形式快，也可能比無(wú)水形式慢。例如，無(wú)水茶堿的溶解速度快于其水合物形式[25]。在某些情況下，藥物的水合物形式可能顯示出比無(wú)水形式更快的溶解速度。與一水和無(wú)水紅霉素相比，發(fā)現二水紅霉素的溶出速率存在顯著(zhù)差異[26]。一般來(lái)說(shuō)，由于有機溶劑殘留物可能有毒，所以不希望在藥物和藥物中使用溶劑化物。

       晶體工程是提高溶解度和溶出率的一系列途徑，可通過(guò)對結晶過(guò)程和藥物活性成分的分子特性的深入了解而采用。這個(gè)過(guò)程包括在溶劑中溶解藥物，并通過(guò)添加抗溶劑劑（通常是水）以受控方式沉淀藥物，從而生成納米顆粒。

       藥物共晶為解決難溶性藥物問(wèn)題開(kāi)辟了一條新途徑。它們包含兩個(gè)或多個(gè)不同的分子，這些分子被排列成新的晶體形式，其性質(zhì)往往優(yōu)于每一個(gè)獨立實(shí)體的性質(zhì)。藥物共晶形成于分子或離子藥物和在環(huán)境條件下為固體的共晶形成劑之間[27]。這些方法是通過(guò)緩慢蒸發(fā)含有化學(xué)計量組分（共晶形成劑）的藥物溶液制備的；然而，升華、熔融生長(cháng)或在球磨機中研磨兩個(gè)或多個(gè)固體共晶形成劑也是合適的方法[28]。卡馬西平：在穩定性、溶出度、懸浮穩定性和狗的口服吸收曲線(xiàn)方面，糖精共晶被證明優(yōu)于單用卡馬西平的晶體形態(tài)[29]。在Childs等人的另一項研究中，發(fā)現氟西汀琥珀酸共晶體在僅5分鐘后水溶性增加約兩倍[30]。據觀(guān)察，伊曲康唑L-蘋(píng)果酸共晶的溶出曲線(xiàn)與市售制劑相似[31]。

       傳統的結晶方法包括升華、溶液結晶、蒸發(fā)、熱處理、脫溶劑或研磨/研磨。這些正被晶體工程的新方法所取代，如SCF技術(shù)[32,33]，以產(chǎn)生具有所需溶解速率和穩定性的藥物固體。熔體超聲結晶是另一項新興技術(shù)，它利用超聲波能量為疏水性藥物分子產(chǎn)生多孔快速溶解顆粒[34]。基于這些令人興奮的報道，晶體工程技術(shù)似乎需要更多的開(kāi)發(fā)，以提高難溶性藥物的溶出速率。提高難溶性藥物溶解度的其他技術(shù)包括鹽的形成、溶劑介電常數的變化、藥物的化學(xué)修飾，使用水合物或溶劑化物，使用可溶性前體藥物，應用超聲波和球形結晶。

       總結 

       藥物溶出度是低水溶性藥物口服吸收的速率決定步驟，溶解度是藥物從胃腸道吸收的基本要求。上述各種技術(shù)單獨或組合可用于增強藥物的溶解度。正確選擇溶解度增強方法是確保良好制劑目標的關(guān)鍵，例如良好的口服生物利用度、減少給藥頻率、更好的患者依從性以及低生產(chǎn)成本。溶解度增強方法的選擇取決于藥物的溶解度、化學(xué)性質(zhì)、熔點(diǎn)、吸收部位、物理性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)行為等藥物特性、片劑或膠囊劑等劑型要求、強度、即時(shí)性，或改性釋放等，以及監管要求，如任何輔料和/或藥物的最大日劑量、批準的輔料、分析準確度等。